二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ:ひとり抄読会 > ★★★★★論文

最近なかなか専門分野(脊椎)の論文を読んでいなかったので、一念発起して読みます。久しぶりにEAをcheckすると、何とNEJMから腰椎椎間板ヘルニア(LDH)の論文が…これは読まないとタイヘンです。「難しすぎる」といくつかご指摘ありちょっと分量減らしめで。

Surgery versus Conservative Care for Persistent Sciatica Lasting 4 to 12 Months.

研究疑問  :亜急性期のLDHは手術した方がよい?
研究デザイン:RCT
セッティング:カナダ単施設(2010~2016年)

P 4-12ヶ月下肢痛が続くL4/5かL5/Sの内側LDH 128人
I  顕微鏡下摘出術
C 保存的加療
O 主要 :下肢痛VAS(6M時点)
副次 :ODI、腰・下肢痛、QOL(6W, 3M, 6M, 1Y)、合併症

急性期のLDHを手術するかはよく議論されてるけど、亜急性期のLDHをどうしたらいいかは分かっていない。のでRCTしました!という研究。

【方法の概略】
・ほか包含基準は18-60歳
 除外基準は罹患高位の手術歴、すでにブロックやリハビリ施行中
・保存群は投薬、リハビリ、ブロック
 6ヶ月たてば手術OK
・労災の有無で層別した置換ブロック法で割付
・サンプルサイズはODI(MCID10)で計算
・解析の詳細は(難しいので)割愛
 対象はITT集団の模様

【結果と結論】
・連続したLDH790人のうち適格者は168人で参加は128人(76%)
・ランダム割付から手術までは3.1W
・手術群の8人(13%)は結局手術せず
・保存群の2人は6M以内に他院で手術
 -最終的に22人(34%)が手術
下肢痛VAS(6M時点)は手術群 2.8 vs 保存群 5.2
 調整平均差は2.4 (1.4, 3.4; p<0.001)
・他のアウトカムも同様の傾向、有害事象も差はなさそう

というわけで亜急性期のヘルニアも(6ヶ月followの時点では)手術>保存との結論。

【批判的吟味】★★★★★
解析はちょっとややこしいものの、全体的な構成はシンプルでわかりやすい研究。質が高くないと間違ってもNEJMには載らないので、細かな批評はさておきRoB2

1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Some concerns 
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 High risk
5. 選択的な報告 Low risk

RCTの質としてはちょっと微妙です。手術⇄保存のクロスオーバーは少ないですが、「2.割付の盲検化」はできないのでSome concerns。アウトカムがVASなので、手術してよかった!というプラセボ効果などがバイアスになり「4.評価者の盲検化」はHigh risk。シャム手術が倫理的に許されない以上、この研究疑問では質の高いRCTは無理なので仕方なしでしょう。プラセボ効果も含めても患者さんがhappyになるなら、術者としては問題ない!?

【コメント】
たしか4年前に変性すべりに固定 vs 除圧のRCTがNEJMに載りましたが、このような一見アタリマエの研究疑問が実は解明されていないという。脊椎外科には多くのcommon diseaseが登場しますが、実はエビデンスは決定的に足りません。このような状況下に自分にできることは何だろうと自問自答の毎日…

「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」のReview3本目、また2011JBMR(2018IF5.7)掲載の論文です。今回もNEJM様に載ったFREEDMという大きな研究のサブグループ解析、本論文Top journal→サブ解析JBMRってのが王道なんでしょうか。

Effects of Denosumab on Fracture and Bone Mineral Density by Level of Kidney Function

研究疑問  :デノスマブの効果は腎機能によって異なるか?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:世界多施設(何施設?)

P1 骨粗鬆症女性 eGFR≥90ml/min 842人
P2 骨粗鬆症女性 eGFR60-89ml/min 4069人
P3 骨粗鬆症女性 eGFR30-59ml/min 2817人
P4 骨粗鬆症女性 eGFR15-29ml/min 73人
I デノスマブ 60mg/6M×6
C ブラセボ/6M×6
O 主要 :新規椎体骨折(画像的)
   副次 :他の骨折/大腿骨頚部骨折までの時間
      骨密度、骨代謝マーカー
安全性:有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準の詳細
 - 腰椎もしくは大腿でBMD-2.5~‐4.0
・除外基準
 - 骨代謝異常、骨粗鬆症治療歴など
・5歳で区切った層別クランダム化
・全員にCa1000mg/日、VD低いとVDもついか
・椎体骨折は放射線科医が(やっぱり)Genant分類で評価
・骨密度は腰椎を毎年、大腿を3Yで測定
・代謝マーカーはCTXとPINP
・解析対象はITT
・主解析は年齢層を調整したロジスティック回帰
*細かな解析法は割愛

【結果と結論】
結果は各Pに共通してデノスマブは骨折抑制とBMD改善に効果あり、有害事象にI/C差はなく、交互作用のP値も有意ではなかったので 腎機能に関係なく、デノスマブは効果的との結論。ちなみにプラセボを基準としたデノスマブの新規骨折発生オッズ比は
P1 0.33 (-0.16, 0.66)  ←下限誤記載?
P2 0.23 (0.15, 0.34)
P3 0.38 (0.26, 0.59)
P4 0.31 (0.02, 5.08)
と、軒並み1/3くらいに発生が抑えられたとの事。

【批判的吟味】★★★★★
JBMRでも誤記載あるんだな~と思うと、ちょっと自分の論文心配になってきます。この結果みたらデノスマブ使いたい気は確かにしますね。RoB1は、

1.割付けの盲検化 Unclear
2.割付けの隠蔽化 Unclear
3.参加者/治療者の盲検化 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Low risk
6. 選択的な報告 Low risk

と、RCTとしての質は高いです。NEJMに載るくらいだから、割付の盲検化と隠蔽化も絶対ちゃんとしてるはずですが、元論文にも、簡易版プロトコルにも詳細がみつけれなかったのでunclear。P各群でのI/C別欠測数はわからないですが、そもそもの追跡割合が94.7%もあるので、「アウトカムの追跡」はLow riskにしました。

【コメント】
NEJMでも、本文中には欲しいdata載ってないことが多いのは意外。約10年前だからか?やってみて痛感しましたが、1人だと結構悩みます。SRはやっぱ最低2人で独立してやって、擦り合わせないと絶対だめですね。いよいよナンチャッテSRに優しくできなくなりそう…にしてもやっぱり椎体骨折の判定はGenant分類、ちゃんと知っとかないと。終わったらもと論文読みます。明日までのあと1本...やばい…ミーティング準備もあるのに…

「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」のReview2本目、2007JBMR(2018IF5.7)掲載の論文です。いまやFirst choiceになっているアレンドロネートの効果をみた、歴史に残るFIT研究(FIT1;Lancet1996、FIT2;JAMA1998)全体を腎機能でわけたサブグループ解析。

Alendronate Treatment in Women With Normal to Severely Impaired Renal Function: An Analysis of the Fracture Intervention Trial

研究疑問  :アレンドロネートの効果は腎機能によって異なるか?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:米11施設

P1 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR≥45ml/min 5877人
P2 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR<45ml/min 581人
I アレンドロネート 5mg/D 2Y(1Yで10mgに) 
C ブラセボ/D 2Y
O 主要 :臨床的骨折(4.5Y)
   副次 :他の骨折、骨密度、骨代謝マーカー
安全性:vital sign、血液検査、有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準の詳細
 - 大腿骨頚部 ≤ 0.68 g/cm2
・除外基準
 - Cr > 1.6 mg/dl、骨代謝異常、骨粗鬆症治療歴など
・施設で層別したブロックランダム化(サイズ10)
・Ca摂取<1000mg/日にはCaとVD処方
・椎体骨折48Mは放射線科医がGenant分類で評価
・骨密度は大腿・腰椎を12, 24, 36, 48Mで測定
・解析対象はITT
*細かな解析法は割愛

【結果と結論】
結果のまとめは以下のとおり
・P1<P2でBMD増加効果が高かった
 (4.8% vs 5.6%; p=0.04)
・IはCより6.6 ± 5.6%BMD増
 - が、治療前BMDの高低で効果はかわらなかった(p=0.75)
・骨折減少効果はP2でOR 0.78 (0.51, 1.21)、
 P1でOR 0.80 (0.70, 0.93)
 - P1とP2で効果に差はみられず(p=0.89)
・P1とP2で有害事象の発生に差はみられず 

よって腎機能低下の有無に関係なく、アレンドロネートはBMDを増やして骨折を減らす効果があるとの結論。

【批判的吟味】★★★★★
P2(腎機能低下群)はnが少なく「有意差」はでなかったものの、P1との交互作用のP値が大きかったり、推定値がP1と一貫してそう!ということで、「効果あり」との解釈でしょうか。これが10年以上前にJBMRに受け入れられているのは興味深いです。RoBは(RoB2ではなく、RoB1にて)、

1.割付けの盲検化 Low risk
2.割付けの隠蔽化 Low risk
3.参加者/治療者の盲検化 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Unclear
6. 選択的な報告 Low risk

と、RCTとしての質は高いです。P各群でのI/C割付数や各欠測数についての情報はないので「アウトカムの追跡」はUnclear。ただLancet1996もJAMA1998も追跡割合90%超だし、I/Cで差はなさそうなので実際はLowの評価でもいいのかも。ここもどう判断するか擦り合わせが楽しみです。

【コメント】
やっぱりデータ抽出など入れると3-4時間平気でかかります。共同研究者でもこの労力、やっぱりガチのSystematic reviewはタイヘンです。この研究でも椎体骨折の判定はGenant分類(放射線科による読影のみ)、より臨床的な判定方法を確立する必要があると切に感じます。あと2本火曜までにやらなきゃ...外出自粛かもしれないけど、そもそも外出する時間ねぇ…

現在粛々とCochrane Review(CR)をお手伝いしています。手順としては

 ① Title登録(Cochrane GroupからOKもらう)
 ② Protocol論文の発表
 ③ Title/Abstractで一次スクリーニング
 ④ 本文で二次スクリーニング(包含研究決定)
 ⑤ データ抽出とRisk of Bias評価
 ⑥ 解析
 ⑦ 論文化

になり、我々共同研究者の主な役割は③④⑤を筆頭著者とは別にやって、すり合わせてを行うこと。現在④まで済んで、包含する研究(8本)が決定しました。Systematic Reviewは気の遠くなる作業...折角なので読み込んだ研究まとめていきます。テーマは「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」で、1本目はCMRO(2018IF2.3)掲載の、ACTIVEというJAMAに載ったたいそうな研究のサブグループ解析。日本未承認のAbaloparatideの効果をみています。

Abaloparatide in patients with mild or moderate renal impairment: results from the ACTIVE phase 3 trial.

研究疑問  :CKDでのAbaloparatideの効果は?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:世界80施設

P1 閉経後骨粗鬆症女性CKD1 660人
P2 閉経後骨粗鬆症女性CKD2 1276
P3 閉経後骨粗鬆症女性CKD3-4 527
I1 Abaloparatide 80μg/D 18M
I2 テリパラチド 20μg/D 18M 

C ブラセボ/日 18M
O 主要 :新規椎体骨折(無症候性ふくむ)
   副次 :他の骨折、骨密度、骨代謝マーカー
安全性:vital sign、血液検査、有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準詳細
 - eGFR≥37mL/min以上
 - 65歳未満:椎体骨折あり+Tスコア-2.5~-5.0
   65歳以上:椎体骨折あり+Tスコア-2.0~-5.0
   or Tスコア-3.0~-5.0
・除外基準
 - 骨代謝異常、骨肉腫、骨粗鬆症治療歴など
・置換ブロックランダム割付(サイズ6、1:1:1)
・テリパラチドのみopen
・全員にCaとVD処方
・新規椎体骨折は放射線科医がGenant分類で評価
 - 骨折判定で第2第3の放射線科医が追証
・骨密度は大腿・腰椎を0, 6, 12, 18Mで測定
・骨代謝マーカーはs-PINP、s-CTS
 - 0, 1, 3, 6, 12, 18Mで測定
・解析対象はITT、mITT、PP
・欠測を多重補完した解析も施行
*細かな解析法は割愛

【結果と結論】
結果はどのサブグループでも骨密度改善、新規骨折予防、有害事象全体の発生についてAbaloparatideとテリパラチドで差はみられず(いずれもプラセボより良い)、有意差がついたのは高CaについてGFR≤60mL/min群および全体でAbaloparatideがテリパラチドより少なかった(3.6% vs 10.9%; p=0.008, 3.4% vs 6.4%; p=0.006)点のみ。よって腎機能低下がある場合にはAbaloparatideを使用することが支持されたとの結論。

【批判的吟味】★★★★★
テリパラチドは既に市販され、専用キットの使用が義務付けられているため盲検化できず。あとの点は(JAMAに載るくらいなので)言うことない(はず)です。アウトカムが形態的骨折ってのは臨床的に引っかかりますが(側弯あってもちゃんと読影できてるのか?)。RoBは(RoB2ではなく、今回のCRではRoB1使う様子)、

1.割付けの盲検化 Low risk
2.割付けの隠蔽化 Low risk
3.参加者/治療者の盲検化 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Low risk
6. 選択的な報告 Low risk

と、RCTとしての質は高いです。RoB2に比べ、RoB1は評価も単純で高めにつく?テリパラチドへの割付はopenですが、アウトカムはX線評価なので「割付の盲検化」はLow。欠測は14%ありますが、多重補完した感度解析もしてますし、脱落数も各群だいたい同じなので「アウトカムの追跡」もLowかな?筆頭著者の評価はどうなんでしょう。

【コメント】
本論文の主旨ではないですが、Abaloparatide良さそうです。また本邦の治験結果でたら読まないと。今回は3時間くらいかかりました。サブグループ解析なので、詳細な方法は元論文読まないといけないし、何ならプロトコル読まないといけないのでなかなか大変。あとはここからP3(CKD3)のデータを抽出したら1本終了!あと3日で期限なので、1日1本ずつ何とか頑張らなきゃ...

新しいものには飛びつくな!というお師匠からの教えが染みついており、これまで使ったことがないイベニティ。今お手伝いしているCochrane reviewの対象でもあるので、大元の論文を読んでみよう!と調べると、なんとNEJMでした(2016年)。

Romosozumab Treatment in Postmenopausal Women with Osteoporosis.

研究疑問  :romosozumabの骨折予防効果は?
研究デザイン:RCT
セッティング:北米多施設?(本文中に詳述なし←protocol参照と)

P 55-90歳女性の骨粗鬆症外来患者 7180人
I  Romosozumab皮下注 210mg/M×12
C ブラセボ皮下注/M×12
O 主要 :新規椎体骨折(12M、24M)
副次 :その他の骨折 
安全性:有害事象
*骨代謝マーカーを追ったサブグループ(128人)の結果は割愛

2001年にsclerostin欠乏が骨肥大を生じることが報告され、骨粗鬆症治療としての利用が期待されてきた。2011年にsclerostinのモノクローナル抗体であるromosozumabに骨新生と骨吸収効果があることが報告された。これは低骨密度の閉経後女性を対象とした第Ⅱ相試験(2014年)で裏付けられたので、今回第Ⅲ相試験に進みました、という研究。

【方法の詳細】
・年齢(75歳)、椎体骨折有無で層別ランダム割付
・患者、調査者、スポンサーは24M盲検化
・骨粗鬆症の定義はtotal hipもしくはfemoral neckのTスコア-2.5~-3.5
・両群Ca+VD/Dを併用、12M経過でプラリア1Y
・ほか包含基準は
 - L1-4いずれか2椎および一方の大腿骨頚部で骨密度測定可
・除外基準は
 - 大腿骨頚部骨折歴、
   椎体骨折が重度1椎もしくは中等度2椎、
   骨代謝異常、顎骨骨粗鬆症、低VD血症、
   最近のCa値異常、骨粗鬆症治療中
・椎体骨折はX線でのGenant grading scale(0-3)1等級以上の悪化
・サンプルサイズは
 - C群の椎体骨折発生は2.1%と予想
 - 12Mで65%、24Mで62%の予防効果を99%検出可
・解析の詳細
 - 多重比較にFixed sequence testing procedure
 - 主解析はITT集団、X線の欠測はLOCFで補完
   多重補完で感度解析
 - Mantel-Haenszel法でリスク比を算出
   年齢と既存骨折数をロジスティックモデルで調整

【結果と結論】
結果は12Mまでの新規椎体骨折はI群 16/3321 (0.5%) vs C群 59/3322 (1.8%)でromosozumabには73%のリスク減少効果があり、効果ありとの結論。ほか結果は

・12M臨床的骨折(非椎体+症候性椎体)はI群 1.6% vs C群 2.5%で36%のリスク減
・12M非椎体骨折はI群 1.6% vs C群 2.1%
・24M新規椎体骨折はI群 21/3325 (0.6%) vs C群 84/3327 (2.5%)で75%のリスク減
・有害事象の発生は両群で均衡

【批判的吟味】★★★★★
NEJMは臨床研究者の夢です。結果をNNTでもみてみたいとか、もうちょっとセッティングの情報とか本文中に載せて欲しかったという意見は鼻にもかけられないでしょう。サンプルサイズも半端ないし、製薬会社の全面的な後押しがないと絶対できません。ただただ桁違い…RoB2はもういいでしょう。追跡割合も90%超えてそうだし、ProtocolはNEJMのHPから探せ!とか言われたら何も言えません。アメリカ贔屓いくらかあるんでしょうけど、そうじゃなくても載るなぁきっと。

【コメント】
これは世界的にかなり売れそう(ってもう3年以上前か)。確かに効果はありそうなんで、あとは長期成績で想定外の有害事象でないかですね。Sclerostin止め続けて大丈夫なんでしょうか?コスパも気になるし。あとはCKDのサブグループ解析早くでないかな…

このページのトップヘ