二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ:ひとり抄読会 > ★★★★論文

現在執筆中の論文ドラフトを教員先生方に添削していただきました。大分イイ感じだな!と密かに思っていたところ、的確なご指摘でボロボロに。いつになったら一人前になれるのか不安しかない…ですが、気を取り直して(今更)先行研究を深読みしてみます。以前紹介AIMの論文の著者である、Kado氏が後弯関連の研究の第一人者である模様。先駆けて発信されたJAGS(2018IF4.1)の2004年の論文を。

Hyperkyphotic posture predicts mortality in older community-dwelling men and women: a prospective study.

研究疑問  :後弯は死亡と関連するか?
研究デザイン:前向きコホート研究
セッティング:Rancho Bernardo(米)
*1972-1974に先行コホート研究
 - 30-79歳6629人(82%)を対象
 - 1988-1991に生存者に追試を提案
 - 80%が同意し、1997.1月まで追跡

P 地域住民 1353人
E 後弯姿勢あり 
C 後弯姿勢なし
O 死亡発生(平均4.2年追跡)
*後弯姿勢の判定はブロック法
 - 放射線台に仰臥位で測定
 - 顔面が台に平行になるように体位をとる
 - 平行になれなければ、1.7cmブロックを追加
 - 1個でも入れば後弯あり
*生存を毎年確認
 - 1997.1月時点で80.5%を追跡
*死者の96%の死亡診断書を取得
*解析にはCox比例ハザードモデルを使用
 - 交絡因子はbackward selection(p<0.1)で選定
 - 年齢、性、BMI、OA、喫煙習慣、歩行習慣、登り困難、不安感を採用
 
<結果のまとめ>
・後弯は男性に多かった(44% VS 22%; P<0.001)
・最終モデルのハザード比 1.40 (1.08, 1.81)
・性別と後弯の交互作用P=0.53
・後弯ありの死因は動脈硬化が多かった

となり、高齢男女において後弯姿勢は早期死亡のリスクであるとの結論。

<Introのまとめ>
・後弯と病的状態が関連するので、死亡と関連するかも。
・2つの先行研究は交絡の調整が不十分
・簡便なブロック法で測定した後弯が死亡と関連するか?

<考察のまとめ>
・多くの変数で調整した頑健な結果
・男女ともに後弯は死亡と関連
 - 女性のみリスクという知見に反する結果
・後弯割合は既報では女>男、本研究では男>女性
 - ブロック法は頚椎と胸椎の後弯を反映
 - 頚椎後弯が男性に多いため?
・後弯姿勢は骨粗鬆症のせいと考えられている
 - すなわち後弯と死亡の関連は骨粗鬆症の代替
 - でも骨粗鬆症で調整して結果がでたのでおかしい
・なぜ後弯は独立した死亡リスクなのか?
 - 身体的加齢の指標だから?
 - マウスの実験で示されている
・その他の原因は?
 - 既報にあるとおり、肺機能かも
 - 新たに後弯と動脈硬化死亡との関連が示された

<強みと弱み>
Limitation
・中流階級以上の白人が対象
・椎体骨折を調整していない
・残余交絡
・死因別の解析には検出力が足りない
・死因の誤分類

Strength
・骨粗鬆症に関係なく地域住民全体を対象
・男女を組み入れ
・ブロック法は簡便で臨床利用しやすい

【批判的吟味】★★★★
私がやりたいことが16年前にもうなされてました…よく作り込まれた研究。弱点を探してadd onするロジックじゃないと、発信できません。頑張ってアラを指摘するとしたら

・追跡割合80.5%はちょっと物足りない
・参加呼びかけ(1700 人?)は地域人口の20%くらい?
 - 代表性の問題
・ブロック法の誤分類
 - 免荷で測定、腰椎後弯が考慮されない
・Backward serectionで交絡因子決めるの微妙
・後弯-死亡のメカニズムが浅い

でしょうか。うーん押しに欠けるなぁ。いい研究です…

【コメント】
自分の研究結果の問題を述べて、それを改善した次の研究をやって、第一人者としてAIMに総説も書いて、、と研究者の鑑のようなKado先生。たいへん参考になりました。ただ脊椎外科医としては、仰臥位で後弯測る時点でオイオイ!と思うわけで、ここをうまく英語で表現できればいい研究になるはず、頑張ってみるしかないです。というか、今更ロジック練り直すとかしてる時点でダメダメな気が…いや、これも勉強(修行)…

現在、博士論文の執筆に必死で、ひとり抄読会が滞っておりました。先日同期のエースから「ケースシリーズでも、考察が深ければCirculationに載るんですね!」と紹介してもらった論文を、向学のために読んでみます。専門外(体外循環式心配蘇生:ECPR)の効果をみる論文ですが、ロジックの組み立て方は参考になるはず。Circulationといえば、総合医療系を除けばTopの2018IF23.1という強い雑誌です。細かなところはさておき、全体のロジックを。

Improved Survival With Extracorporeal Cardiopulmonary Resuscitation Despite Progressive Metabolic Derangement Associated With Prolonged Resuscitation.

研究疑問  :ECPRは難治性VF/VTの神経予後を改善するか?
研究デザイン:ケースシリーズ
セッティング:ミネソタ大学

P ミネソタ大でECPRした難治性VT/VF 160人
+ALPS試験のアミオダロン治療群 654人
E ECPR
C 通常のCPR
O  神経予後良好の割合
*ALPS試験はAmiodarone vs Lidocaine vs Placebo
 - 北米多施設の研究(2016NEJM)
*ECPRはミネソタ大プロトコルで施行
*神経予後はCelebral Performance CategoryとmRS
 - ECPR群は退院時と6MのCPCスコア 1-2
 - 対照群は退院時mRS 0-3
*とくに複雑な解析はなし、主モデルはロジスティック回帰
 - 年齢、性、人種、目撃者、傍観者CPR、発生場所を投入

院外心停止のうち、VT/VFは救命可能性が高いものの、その50%は難治性(除細動3回+アミオダロン投与で心拍再開しない)である。蘇生に時間がかかるほどその神経予後は悪くなるが、ECPR(ECMO導入)は時間を稼ぎ、神経予後を改善する。しかしどの程度蘇生に時間をかけることが許容されるかはわかっていないので、ECPRによる蘇生時間と神経予後を調べてみました!という研究。結果は

・神経予後良好はE群に多い (33% vs 23%; p=0.01)
・蘇生時間はE群が長い (60min vs 35min; p<0.001)
・両群とも蘇生時間が長いほど予後は悪化
 - しかし、両群で大きく差がでた
 - C群は蘇生時間 ≥ 40分で神経予後良好はなし
 - E群は蘇生時間 50-59分の25%,≥ 60分の19%が予後良好

  となり、ECMO導入は1時間以内であれば予後良好(短いほど良い)との結論。

<せっかくなので考察のまとめ>
・ECPRは心拍再開なくとも血行を安定させるため、予後を改善する。
・蘇生時間30分以内にECMOが導入できれば100%予後良好
 - ただその後は経時的に悪化
・ECMOなしでも回復した人もいる可能性には注意
 - ECMOを導入するために搬送が長くなり、CPRの質が下がる可能性も
 - 20分は通常CPRをやってダメなら運ぶことも提案
 - その間に難治性VF/VTを鑑別
・40分CPRをした人は、重度の代謝低下をきたし予後不良
 - CPRの灌流はせいぜい25%しかない
・なぜ40分を境に急に予後が悪化したかはわからない
 - 代謝低下がCPRの効果をさらに減じた?
・標準的な気道確保では酸素化が不十分なのかも
・ECMO導入までの時間は30分を目指すべきことが明示された
 - ただ最初の標準的CPRに15-20分かかるので搬送時間は5分しかない
 - ECMO施設を戦略的に施設を配置する必要
・ECPR前の標準CPRの質を高めることも重要
 - 病着前のECPR開始が予後を改善する可能性も

<せっかくなのでlimitationまとめ>
・単群コホートであり、選択バイアスの可能性
・ランダム化試験じゃないし、因果関係を論じるのは難しい
・致死性不整脈全体に一般化はできない
・過去最大のサンプルサイズではあるが、足りないかも
・E群とC群では効果の指標が完全に一致しない

【批判的吟味】★★★★
解析もデザインもシンプルで、非常にわかりやすい研究でした。「ECMO導入までの時間は30分」という強いメッセージが出されたこともあって、Circulationなんでしょう。「ECMO施設の戦略的配置」に言及していたり、政策に使えそうな点もウケそう(雑誌や運営する団体の方向性に沿っていればとくに)。対象は「北米の院外心停止、難治性VF/VT」でE群とC群の源泉母集団が共通してそうだし、脊椎手術みたいに診断や治療の施設差が大きくないテーマなので、比較の妥当性は保たれていると。ぱっと真似できそうにないですが、勉強になりました。

【コメント】
単施設のデータだけでIF23の雑誌というのは、夢があるというか...脊椎外科でも何かないでしょうか。単施設のdataでJBJSに...いろいろ考えてみよう。といっても、まずは博士論文はやく書いて、共同研究進めないと…時間のやりくりうまくやらないと、虻蜂とらずです涙

「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」のReview4本目、今度は2007Osteoporos Int(2018IF3.8)掲載の論文です。元ネタはNEJM様。読むの大変そう…

Teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and mild or moderate renal impairment

研究疑問  :テリパラチドの効果は腎機能によって異なるか?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:世界17ヶ国

P1 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR≥80ml/min 885人
P2 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR50-79ml/min 648人
P3 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR30-49ml/min 83人
I1 テリパラチド 40μg/D
I2 テリパラチド 20μg/D
C ブラセボ
O 主要 :新規椎体骨折(画像的)
   副次 :他の骨折/大腿骨頚部骨折発生率
      骨密度、骨代謝マーカー、身長など
安全性:有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準の詳細
 - 既存椎体骨折あり or BMD-1SD以下
・除外基準
 - 骨代謝異常、骨粗鬆症治療歴など
・全員にCa1000mg/日とVD処方
・椎体骨折は放射線科医が(やっぱり)Genant分類
・骨密度は腰椎を毎年、大腿を3Yで測定
・代謝マーカーはPINP
・主解析は腎機能、要因、交互作用項を含めたロジスティック回帰
・割付法の詳細や解析対象集団は?投与期間は?

【結果と結論】
結果は各Pに共通してテリパラチドはPIMP・BMDを増やし、椎体骨折もその他の骨折も減少させ(いずれも交互作用のp値>0.05)、有害事象にI/C間や各P群で差はなかったなどなどの結果。Conclusionの項はなし。Bottom Line Messageは…

【批判的吟味】★★★★
表もわかりにくいし、記載も冗長でちょっと読みにくかったです。結局テリパラチドはいいよ!ということでしょうが、いまいち研究に芯がなくつかみどころがない印象。もと論文もNEJMにしてはシンプルすぎる(欲しい情報がしっかり記載されていない)し、ちょっと拍子抜け。RoB1も、

1.割付けの盲検化 Unclear
2.割付けの隠蔽化 Unclear
3.参加者/治療者の盲検化 Unclear
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Unclear
6. 選択的な報告 Unclear

と、RCTとしての質はまぁまぁで、バイアスリスクは低いとは言えません。もと・サブ論文いずれにも盲検化の詳細の記載が見当たりませんし、プロトコルにも簡単にアクセスできない。数とかやっていることはすごいですが、現代目線?ではかなり粗いです。

【コメント】
この粗さで(もと論文が)NEJMに載るのはやっぱり意外
、20年前だからか。すなわち最近研究の敷居は大分上がっているということでしょう。今後ますます臨床家から発信するのは難しくなりそうなので、EBMがどこに向かうのかちょっと不安になります。

あっという間に1年が過ぎ、院生生活もあと2年ちょっと…学位審査のためにはあと半年くらいの論文投稿が必要です。デザイン中の前向き研究は間に合わないので、データ収集している過去起点研究が本命。しかし対象となる椎体形成術が下火だし、新しい研究も並行してすることに(できるのか!?)。ちょっと旧いですが、関連研究を読んでみます。Top journalの一つであるAnn Int Med(2018IF19.3)に2009年掲載。

Hyperkyphosis predicts mortality independent of vertebral osteoporosis in older women.

研究疑問  :頚椎OPLL発症のリスク因子は?
研究デザイン:前向きコホート研究
セッティング:Study of Osteoporotic Fractures(米複数都市)9704人のサブグループ
*リクルートは1986-1988

P 67-93歳の女性 610人
E 脊柱後弯あり 
C 脊柱後弯なし
O 死亡発生(平均13.5年追跡)
*立位でのC7-S2カーブを標準化した方法で実測
 - 尺度はKyphosis Index(KI)
 - C7と後弯最尾側を結んだラインと、最大後弯部との距離の比×100
 - ベースラインから平均2.2年後の測定
*椎体骨折はT4-L4を画像評価
 - 再測定(平均4.2年)での新鮮骨折を評価
 - 放射線科がエラーやScheuermann病を骨折なしに再判定
*解析にはCox比例ハザードモデルを使用
 - 死亡とKIの線形性が視認できたので、KIを連続値として投入
 - 最終モデルには年齢、健康度、健康行動、腰椎DEXA、
   椎体骨折数と重症度、脳卒中、体重減少、立ち座り5回の可否を使用
 
後弯変形と死亡発生の関連が示唆されてきたが、既存研究は競合リスクである椎体骨折を考慮していない、ので調べなおしました!という論文。結果のまとめは

・年齢調整モデルでのKIハザード比 1.14 (1.02, 1.27)
・最終モデルのハザード比 1.15 (1.01, 1.30)
・新鮮骨折ある者に限定するとハザード比 1.58 (1.06, 2.35)

となり、とくに新鮮骨折がある女性では後弯姿勢は脊椎骨粗鬆症から独立した早期死亡のリスクであるとの結論。

<考察のまとめ>
・脊椎骨粗鬆症と後弯姿勢が両方あると危険
・後弯と健康度・呼吸機能・身体機能やQOLの低下、死亡の増加との関連が示唆
 - これらが死亡のメカニズムかもしれない
・後弯姿勢をフレイルや身体年齢の尺度に加えるといいかも
・limitationは
 - 対象が白人女性のみ
 - 骨折の判定が椎体高に依ることによる誤分類(ので骨折の既往も聴取)
 - ベースラインと後弯評価時点のズレ(でも15年でKIは6.7しか変化しない)
 - 後弯評価法は様々
・Strengthは
 - 13.5年の長期間で追跡割合95%を誇る前向き調査
 - 骨折の判定を標準化している

【批判的吟味】★★★★
飛び道具的な解析もなくシンプルで、変数の定義や測定にこだわり、前向き観察研究の王道をいっている研究(さすがAIM)。要因はランダム化できないし、研究の型(前向きコホート)も最善でしょう。最近のTop journalの論文は兎に角色々やって非常に難解なので、好感が持てます。いくつか気になる点があるとしたら

・主張したいのは「骨折を調整したKIの効果」?「骨折とKIの交互作用」?
・「KI+1でハザード+0.15」は直観的に理解しにくい
・KIは簡単に測れないし、臨床的意義がよくわからない
・見た目だけで「KIと死亡が線形の関連」というのはちょっと雑
・調整した変数の選択基準がよくわからない
・未測定交絡が非常に大きいことに触れていない

でしょうか。まぁ自分ならこうする!という明確な代案は出せませんし、文句は全くありません。でもこれでAIM載るって、いい時代!

【コメント】
後弯姿勢があるといろいろ悪いのは「あたりまえだろ」と思いますが、数多く検証が試みられており、切実な分野の様子。やり甲斐ありそうなのでちょっとやってみますか!まずもっと掘り下げた検索から…24時間じゃ全然タリナイ…

5月に始めてからひとり抄読会も65本目?になりました。記事にしていないものも含めると3日に1本くらいは読んでるのかな。1日1本読む!と決めてからは(ほぼ)毎日、自分でも一体どこに向かっているのかわからなくなってきました。まぁ、いい論文を読むのが一人前の臨床研究家になるための近道!と信じて、粛々と続けます。

今月上旬にSICOT-Omanに参加してきたのですが(あ、あとで記事にしよう)、なんと行きの機内で同僚が片桐スコアの片桐先生とお隣になり、最新の論文まで頂いた次第。高名な先生にお近づきになれるのは国際学会いく1つのメリットですね。予測モデルの研究2つ進行中ですので、勉強のために読んでみます。Cancer Medicine(2018年IF3.4)の2014年の報告。

New prognostic factors and scoring system for patients with skeletal metastasis.

臨床疑問  :脊椎メタ患者の予後は予測できるか?(生命予後予測モデルの構築)
研究デザイン:前向きコホート
セッティング:静岡がんセンター

P 症候性の脊椎メタ患者 808人
E 各リスク因子あり
C 各リスク因子なし
O 死亡(12M?)

脊椎メタ患者の生命予後予測は、最善の治療方針を決めるために重要である。2005年に片桐スコアを提唱したが、原発巣の治療成績もどんどん向上しているのでアップデートが必要。2005年以降前向きにデータ収集したので、検査データも踏まえ片桐スコアの改訂版を作りました!という研究。

方法のまとめ
・対象者は2005.1月~2008.1月の期間でリクルートし、2012.1月まで追跡
・脊椎メタ治療歴あり、他の病院での治療継続は除外
・打ち切りは脱落、研究期間終了、腫瘍と関係ない死亡
・手術や放射線治療を要した多発性骨髄腫も包含
・治療はbone metastasis boardの合議で決定
 - 脊椎メタ手術適応は脊柱不安定性+不全麻痺、限局、放射線抵抗性、期待余命≥6M
 - 四肢メタ手術適応は期待余命≥2M
・リスク因子候補は患者(5因子)、原発巣(4因子)、骨メタ(3因子)
・患者因子は性、年齢(≥65)、ECOG-PS(≥3)、神経症状(FrankelA-C)、血液data
 - 血液dataはCRP、LDH、Alb、補正Ca、plt、T-bil値で正常・異常・深刻に分類
・原発巣因子は原発巣の病勢、内臓/脳転移、原発巣治癒、化学療法歴
 - 原発巣の病勢は死亡dataから生存率を計算し、遅・中等度・速に分類
 - 遅は多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、甲状腺、前立腺(ホ依)、乳(ホ依)
 - 内臓/脳転移はなし・結節性転移・播種性転移に分類
・骨メタ因子は進展範囲、多発、病的骨折
 - 進展範囲は軸骨のみ・軸骨と四肢近位・四肢遠位に分類

解析法
・生存率をカプランマイヤー法で計算
・Cox比例ハザードモデルに12因子すべてを投入しハザード比を計算
・P値が有意になった?因子のみを用いて最終モデリング
・その先は...結果の項に記載!
・ハザード比の自然対数×2を四捨五入し各因子に配点→スコア完成
・各スコアの生存率を再計算
・結果をもとにPost hocにカットオフの数と値を決定?

結果のまとめ
・生存(打ち切り?)者の観察期間は平均53.9M (範囲1, 82)
・原発巣は肺 (26%)、乳 (17%)、大腸 (9%)、胃 (6%)、前立腺 (5%)、肝 (5%)
・原発巣不明は2%
・手術は59人 (7%)、緩和ケアのみ67人 (8%)、放射線治療は623人 (77.1%)
・手術の内訳は脊椎メタ12人、四肢メタ45人、骨盤メタ2人
・生存率は6M 0.57、12M 0.36、24M 0.23、36M 0.16

・最終的なスコアリングシステムは以下(10点満点)
 - 原発巣の病勢 (中等度2点、早3点)
 - 内臓/脳転移 (結節性1点、播種性2点)
 - 血液data (異常1点、深刻2点)
 - ECOG-PS (≥3で1点)
 - 化学療法歴 (あり1点)
 - 多発 (あり1点)

・スコアの解釈(12M期待生存割合)
 - 0-3 >80%
 - 4-6 30~80%
 - 7-10 ≤10%

【批判的吟味】★★★★
原発巣ごとの平均生存期間など、記述部分だけでも非常に価値が高い研究だと思います。ただ、いつの時点での生存予測がしたいのか、リスク因子候補選択方法、スコアリングシステムの作成方法などかMethodになかったのはちょっと残念です。カットオフ値2つなのでどういう形で見せるかは私もピンときませんが、完成したモデルの予測性能も欲しいところ。あとせっかく808人もdataがあるのでサンプルをスコア開発用と妥当性検証用にわけたり、Optimism-Corrected Perfomanceをみたり、本研究内で妥当性の検証もできたと思います。808人もいれば多少の欠測はありそうですが、欠測の有無やどう扱ったかの記載もないような。ちなみに予測モデル開発のガイドラインであるTRIPODに照らし合わせた結果も載せておきます。

 ・Abstractでも方法の記述が薄い
 ・セッティングの詳細がない(対象集団の特性が想像しにくい)
 ・サンプルサイズ設計の記載がない
 ・研究のlimitationはもう少しありそう(代表性など)
 ・プロトコルやデータへのアクセスの補足情報がない

【コメント】
勉強になりました!おそらく2009年以降のデータも収集されていることと思いますが、レジストリの構築、既存スコアの改訂はなかなかできない素晴らしいお仕事。脊椎メタ領域は日進月歩かつ重要な領域なので、先生方のご活躍に期待いたします。次はセッティングを変えた性能評価と妥当性検証、多分誰かやってるはずなので探してみます。いうか予測モデルの黄色本ガチで勉強したら、私のような雑魚でもこの分野に貢献できそう。勉強する時間作らなきゃ...

このページのトップヘ