二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ:ひとり抄読会 > ★★★論文

いま、以前からご相談いただいていたケースシリーズを(も…)やっています。観察研究の結果は(あまり)信頼できないですし、無理にP値計算したりするより、真摯なケースシリーズの方が正しいんじゃないか?と思う今日この頃。ただ、ケースシリーズはなかなか強いJournalには載らないし、お手本が少ないです。症例報告なら割と知られたガイドラインがありますが、ケースシリーズには…というわけで、無理やりフレームが似た先行研究を持ってきて読んでみることに。由緒正しきJNSの2015年論文です。内容はどうでもいいのでロジック重視で。

Utility of Dynamic Computed Tomography Angiography in the Preoperative Evaluation of Skull Base Tumors

研究疑問  :頭蓋底腫瘍手術に動的CTAは有用か?
研究デザイン:ケースシリーズ
セッティング:ハーバード大学病院?

P 頭蓋底腫瘍手術前に動的CTA/CTVを撮った64人
E 動的CTA/CTV撮影 
O 主要動静脈の描出
術式への影響

頭蓋体腫瘍の手術は大変だから、術前計画が重要。でも従来の画像評価では不十分だったので動的CTA/CTVはどうかな?と調べてみましたという研究。結果動的CTA/CTVはMRIよりいいし、血管造影より低リスクだし、ナビにも流用できるのでいいでしょ!という結論。
 
<方法の流れ>
・対象患者の説明
・撮影方法
・解析方法
 - 主要な動静脈が確認できるかを2人の外科医が判定
 - さらに、検査前後で手術戦略がかわったか検討
・線量の測定方法

<結果の流れ>
・背景情報の記述
 - 年齢、性別、病理の要約のみ
・血管の描出
 - なんと表とビデオ!(My PCでは見れないけど…)
 - Labbeは殆どみえるし、ほか重要な静脈も結構みえる 
・術式への影響
 - 25/64例 (39 %)が術式変更
 - 25例全員の詳細をTable 3に
・線量
 - 自験例の標準的CTAとの比較
・症例提示
 - 代表例3例(主に画像)

<考察の概略>
・頭蓋体腫瘍の手術では静脈が大事
・血管の特定について
 - CTAは優れているが限界があった
 - 動的CTAが登場したが、腫瘍手術に用いたdataはなし
・術式への影響について
 - 1/3以上の術式に影響
 - 1例だけ術中所見で変更(術前にわからなかった)
 - ルーチンで撮っているため選択バイアスは小さい
・ 線量について
 - ちょっとだけ線量がふえる
 - 線量を押さえる工夫が必要
 - 血管造影は侵襲があるし、術者の被ばくもあり微妙

【批判的吟味】★★★
なるほど!無理やりP値出したり、κ出したりしなくても単に症例報告して写真みせたり、割合示すだけでJNSに載るんですね。解析は血管が映ってるかどうか2人で数えただけと。Table 1も非常にシンプル。いくつか物足りないと感じるのは

・セッティングとその説明がない
・全体の手術数や、除外数の説明がない
・倫理審査の記載がない
・線量を研究外の自験例dataと比較
・研究と関係ないことを結語に書いている

などでしょうか。カテーテルより安全!と結語に書くのは無茶ですが、大きくケチつけるところもないし、臨床に役立ちそうな論文でした。

【コメント】
全体のフレームワークは非常に参考になりました。早速目の前の研究に活かして、ロジック組み立て直しです。それにしても、需要考えたらケースシリーズの指南書というか、ガイドラインあった方が便利ですよね。誰か作らないかな…

次はSpineに載ったRCTの検証。頚椎固定の際、安全にできるなら椎弓根スクリュー(CPS)使いたいところですが、センスない外科医にとっては敷居が高く。ロボットに手伝ってもらったら精確に打てる?RCTだけどEAの評価は低めの星4つ。

Improved Accuracy of Cervical Spinal Surgery With Robot-Assisted Screw Insertion: A Prospective, Randomized, Controlled Study.

研究疑問  :ロボット支援は頚椎スクリューの精度を向上する?
研究デザイン:RCT
セッティング:中国単施設(2015~2018年)

P スクリュー固定が必要な頚椎疾患 127人
I  ロボット支援設置 61人
C 透視下設置 66人
O 主要 :計画した位置からの逸脱
副次 :手術時間、出血、入院期間、合併症(4Mまで)

【方法】
・除外基準は重度の骨粗鬆症や並存症など+不適格と判断した例
・1:1の単純ランダム割付
・逸脱は術前計画CTと術後CTを重ねて評価
 - Gertzbeinの尺度(GradeA~E;2mm間隔)
・サンプルサイズは事前調査での差約0.8mmを検出する設計
・解析は検定のみ、対象はPer-Protcol集団

【結果と結論】
・適格者は198人でランダム割付135 人(68%)
 - ロボット群6人、X線群2人は術前に脱落
・使用したスクリューは
   ロボット群 LMS 26% 歯突起 9% Marerl 19% PS 46%
   X線群 LMS 34% 歯突起 10% Marerl 12% PS 44% 
・逸脱はロボット群 0.8 (0.4, 1.3)mm vs X線群 1.8 (1.4, 2.5)mm
 - GertzbeinのGradeは
   ロボット群 A 88% B 11% C 1%
      X線群 A 61% B 30% C 7% D 2%
・その他アウトカムでロボット群 vsX線
 - 手術時間 220 (150, 300)分 vs 210 (150, 255) 分
   出血 200 (50, 375) ml vs 350 (100, 500) ml 

というわけでロボット支援だとより精確にスクリューうてますよとの結論。

【批判的吟味】★★★
全体的にはバイアスが入りにくい研究疑問/デザインの、いい研究だと思います。ただ気になる点は結構たくさんあって、
 ・中国産(しかも単施設)
 ・スクリュー固定が必要な頚椎疾患って何??
 ・単純ランダム割付なのにキッチリ1:1に分かれすぎ
 ・検出したい「0.8mm」は臨床的に重要か?
 ・三次元のCTでどう逸脱を定量化したか不詳
 ・難易度が全然ちがう挿入法を丸めて対象にしている
 ・解析が単純な検定だけ
などでしょうか。ぶっちゃけCPS以外でロボット使う意味あまりないし、対象はCPSに限定すべきだったと思います。早く数集めて発信したかったんでしょうけど。RoB2

1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Low risk 
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Some concerns

RCTの質としては高そうです。プロトコルにアクセスできない点以外はバイアスリスクは低いかと。

【コメント】
中国の怪しい論文や査読たくさんみてきたので、やっぱり色眼鏡でみてしまいます。ズルしてるんじゃないか?と…日本も一緒か。バイアスリスク低いRCTなのにJBJSに載らないってことは、やっぱりそうなんだろうなぁ。EAも評価高くないし。

とぜん先生が武漢からの衝撃的な論文を紹介されていたので、読んでみます。中国発論文は玉石混合(石多め)なので注意して解釈しないといけませんが、第一線からの報告に真摯に耳を傾け、臨床に活かさなければ。EClinicalMedicineという、Lancet系の由緒正しそうな雑誌(2018創刊でIFはなし)。

Clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgeries during the incubation period of COVID-19 infection.

研究疑問  :術後にCOVID-19を発症した場合の死亡リスクは?
研究デザイン:ケースシリーズ
セッティング:武漢4病院

P 待機手術後にCOVID-19を発症して新型コロナ感染が判明した34人
O  COVID-19発生、呼吸不全、死亡までの期間など
*術後に感染者と濃厚接触した3人を除外
 - 感染が術前か術後か判断できないので
*対象は2020.1.1~2.5の手術
*COVID-19の定義はARDS、心筋障害、腎障害、ICU入院
*手術Level(1-4;高い程高リスク)で層別

COVID-19は武漢から急速に世界中に蔓延してしまった。その潜伏期間中に意図せず行ってしまった待機手術の成績について報告します、という研究。主要な結果は以下のとおり。*期間はすべて中央値(四分位範囲)

・Level 1-4はそれぞれ 1人、11人、20人、2人
・術後合併症はARDS 11人、ショック 10人、二次感染 10人、不整脈 8人、心筋障害5人、腎障害2人
・L3手術の7人(20.6%)が死亡 (34歳~83歳)
・入院から手術までは 2.5 (1, 4)
術後からCOVID-19発症までは 2 (1, 4)
COVID-19から呼吸不全までは 3.5 (2, 5.3)
入院から死亡までは 16 (11, 25)

  よって、新型コロナ感染者に手術するのは危険かもとのメッセージ。

【批判的吟味】★★★
非常に重要な知見だと思います。ただ、研究対象は「術後にCOVID-19を発症した患者」であり、「新型コロナ感染下に手術を受けた患者」全体ではありません。COVID-19発症という未来を術前に知ることはできないので、我々が本当に知りたい情報は「新型コロナに感染(無症候)の人に手術しちゃったらどうなるか」です。そこを想像するためには、同時期に待機手術をした全員の情報(手術数だけでも)、そのうち想像できる感染者の割合、当時どういう「症候」にPCRをする方針だったか、待機手術でPCRをした割合、そのうち新型コロナ陽性になった割合、などの情報が欲しいところ。

また、手術のせいで死亡が増えたか(加速したか)?を調べるには、「似た特徴もち、手術を受けていないCOVID-19発症者との比較」が欠かせません。死亡20%は驚愕の数字ですが、手術なしでCOVID-19を発症したらどの程度死亡するか?を念頭に冷静に解釈する必要があります。そして、本研究でのCOVID-19の定義は厳しめである(だるさや軽い感冒症状だけは入らない)ことにも要注意。

ラッシュな経過であることは事実で、手術侵襲が経過を悪化させたのは間違いないでしょう。警笛を鳴らすには大げさなくらいの結果でいいと私も思います。ただ治療者には、手術を延期することで本来の病勢が悪化するというマイナス面と天秤にかけることが求められます。コロナ陽性なら手術中止に異論ある人はいないでしょうが、コロナ感染リスクが高くない人にはどうするか…そのあたり、JOAの指針は理に適ってます。

【コメント】
まぁ、COVID-19は当初思っていたより大分こわい!というのが正直な感想。まさかここまでの事態になるとは...そして、身辺に間違いなく迫ってきている。できる努力をしつつ、粛々と医療を続けるしかありませんが…

お預かりしたデータセットから何か発信できないか?ということで、既存スコアリングシステムの妥当性検証を企画しています。相変わらず色々なことに首突っ込んで身動きとれませんが、少しずつでも前進し続けなければ…

スコアリングシステムを造るならまだしも、妥当性検証だけで論文書いていいものか?という一抹の不安はありますが、JBJSのエビデンス格付けでも「Testing of previously developed diagnostic criteria」がLevelⅠに格付けされていますし、チャンスはあるはず。というわけで分野に拘らず先行研究を渉猟してみると、Critical Care Medicine(2018IF6.9)の2019年12月号にお手本になりそうな論文が。

Validation of Early Warning Scores at Two Long-Term Acute Care Hospitals.

研究疑問  :急性期病院でのCPRは亜急性期病院でも使用できるか?
研究デザイン:過去起点コホート
セッティング:米亜急性期2病院(シカゴ70床、ヒンズデール90床)

P 2002年~2017年の12497入院
E 各CPR
C E以外のCPR
O 死亡もしくは急性期への転送(24<h)の予測性能
*MEWSはvital signから算出
*NEWS2はMEWSのUK改良版(重みづけの変更)
*eCARTはvital signに背景情報、血液検査値を加えて算出
*予測性能の尺度はAUC

急性期病院への救急搬送患者の予後を予測するスコアリングシステム(CPR)が複数存在し、エビデンスが蓄積されつつある。一方亜急性期病院に搬送される患者(慢性疾患の増悪など)の予後を予測するCPRはない。ので亜急性期病院で既存CPRが使用可能かを検証してみました!という研究。結果は

・急性期への転送は2544件 (20%)、死亡は1006件 (8%)
・検査値の予測能が高かった
・各アウトカムのAUCは
 - 死亡 + 転送:eCART 0.72、NEWS2 0.66、MEWS 0.65 
 - 死亡:eCART 0.83、NEWS2 0.75、MEWS 0.72
 - 転送:eCART 0.67、NEWS2 0.62、MEWS 0.62 

となり、亜急性期病院ではeCARTが最も性能が高いとの結論。

<考察のまとめ>
・血液検査値が強いのは急性期ではみられなかった傾向
・本研究(亜急性期)のeCART診断性能は急性期よりやや低かったが、遜色なし
 - 亜急性期での使用で予後を改善する可能性(追証が必要だが)
・Limitationは
 - セッティングが2つだけ
 - 精神状態の記述dataが殆どない
 - 集めたdataの測定誤差
 - 比較したCPRが3つだけ

【批判的吟味】★★★
CPRの診断性能の比較は何を指標にするのだろう?と思って読んだのですが、AUCだけで成立するのはちょっと意外でした。スクリーニングに使うのか、確定診断に使うのかでカットオフ値も性能もかわるけどそれでいいのかな…3群の比較も単純に3回検定するだけというのはシンプルでわかりやすいものの、ちょっとひっかかります。単位が「入院」なので同じ人を何回もカウントしているはずですが、考慮しなくていいのか?考察もサラッと短く、読みやすいのですが全体的にちょっと物足りない印象TRIPODに照らし合わせると

・対象者選択基準や方法の詳細がない
・アウトカムおよび他の変数測定の盲検化の記載がない
・サンプルサイズについての記載がない
・欠測やその取扱いについての記載がない
・各CPRの詳細やスコアリング手順の記載がない
・flow diagramがない
・AUC値の範囲(信頼区間)がない

と、結構ないない尽くしなので評価は星3つです。

【コメント】
基本的な型としては、「新しいCPRを既存のものと比較」すると良いようです。データセットお預かりしてからたてる研究だと、TRIPODを満たすのは難しそう…でもIF3くらいの雑誌なら目指せるか!?あと書くだけが3つ、解析中が3つ、on goingが3つ…でも投稿中は1つだけ…〇兎を追う者は〇兎も得ずにならないようにするには一体どうすれば…

先日に続き、現在企画中の研究の関連論文を。脊椎外科医には馴染みが薄いですが、慢性期医療のhigh IF雑誌であるJAMDA(2018IF4.9)に2017年掲載の京大老年内科の研究。

Self-Assessed Kyphosis and Chewing Disorders Predict Disability and Mortality in Community-Dwelling Older Adults

研究疑問  :①脊柱後弯・咀嚼機能低下はフレイルと関連するか?
 ②脊柱後弯・咀嚼機能低下は要介護発生と関連するか?
       ③脊柱後弯・咀嚼機能低下は死亡発生と関連するか?
研究デザイン:①横断研究 
 ②③前向きコホート研究
セッティング:Kami town在住者(どこ?)
*2013年にベースライン測定、追跡は3年間

P 65歳以上の自立者 5401人
E1 後弯+咀嚼機能低下
E2    後弯 or 咀嚼機能低下
C  どちらもなし
O  フレイル / 死亡 / 要介護発生
*メールで質問、返事がない場合は訪問し5094人 (94.3%)を追跡
*基本チェックリストでフレイルを測定
*脊柱後弯/咀嚼機能低下の有無は「はい/いいえ」の2択質問
*フレイルとの関連はロジスティックモデル、
 死亡もしくは要介護はコックス比例ハザードモデルを用い年齢・性で調整

強い後弯は痛み、転倒、骨折や呼吸機能・身体機能・QOLの低下ひいては死亡と関連することが報告されている。また咀嚼機能はQOLのリスク因子である。ので、地域コホートで後弯変形と咀嚼機能が将来の要介護や死亡と関連するかを検証しました!という研究。結果は(フレイルは割愛)

・分布はE1群 8.9%、E2群 40.3%、C群 50.8%
・3年の追跡で死亡は5.2%、要介護発生は13.9%
・C群を基準とした調整ハザード比は
 - 要介護:E1群 2.0 (1.5, 2.4)、E2群 1.3 (1.1, 1.6)
 - 死亡:E1群 2.3 (1.5, 3.3)、E2群 1.5 (1.1, 2.0)

  となり、後弯や咀嚼機能低下は死亡や要介護発生のリスクであるとの結論。

【批判的吟味】
★★★
シンプルで非常にわかりやすく、きれいな研究です(フレイルについての横断部分は不要な気がしますが)。なぜ後弯と咀嚼機能を要因として組み合わせたか?のつかみはちょっと弱いものの、こういう読者に優しい研究は素晴らしいと思います。ただ星3つにしたのは要因の誤分類と未測定交絡の多さです。本人にあり/なしを質問した結果だけで後弯や咀嚼機能低下を定義するのはさすがに無理があります(limitationにも書いていますが)。また死亡や介護に関連する因子は非常に多く複雑ですが、調整した共変量が要因と年齢・性だけはちょっと厳しい。あとセッティングやコホートの説明がないので、研究集団の代表性を考えることができないのも残念。純粋な前向き研究なのか、多目的コホートの二次利用かもわかりませんし(書かないということは後者でしょうけど)。

【コメント】
誤解を恐れず書きますと、これでIF5近くってのは夢があります!脊椎の専門誌より投稿先としては適当なのかも。頑張って研究して、このくらいの雑誌を目指したいですね。脊椎外科医にアピールするなら変にSpineとか目指すより日本の英語誌でいいかも…

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