二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ: 胸腰仙椎あれこれ

少し抱え込んでいるプロジェクトもひと段落したので、今のうちにSpineの論文を読んでおきます。方法論的にお手本になる論文は残念ながら少ないので、ネタ重視で。

Conservative Versus Operative Treatment of Stable Thoracolumbar Burst Fractures in Neurologically Intact Patients: Is There Any Difference Regarding the Clinical and Radiographic Outcomes?

研究疑問  :神経症状のない胸腰椎移行部破裂骨折は手術すべきか?
研究デザイン:過去起点コホート
セッティング:イスタンブール大学?2010-2016年

P 18-60歳のT10-L2のA3/A4骨折(神経症状なし)45人
E 手術あり 21人
C  なし(TLSO装具+安静) 24人
O  最終受診時の画像パラメータ・VAS・ODI・JOA・SF-36、入院期間
*除外基準は下肢骨折、2W以上後の手術など
*全例から同意取得
*割付方法は?
*解析はとにかく検定
*背景情報は年齢、性別、follow期間のみ

胸腰椎移行部破裂骨折の半分は神経症状アリ、半分はナシと言われている。ナシのAO分類のA3やA4に手術すべきかはわかっていないので、自験例を調べてみました!という研究。結果のまとめは

・局所後弯 E  4° vsC 11°
・後弯の喪失 E  2°  vs C  4°
・前方椎体高の喪失 E13% vs C18%
・後方椎体高の喪失 E  3% vs C  8%
・JOA、ODI、VAS、SF-36、入院期間は有意差なし

で、手術すれば画像パラメータは良いけど、臨床成績に有意差はでなかったとの結論。

【批判的吟味】★★
やりたいことはすごく共感できるのですが、エビデンスとしては残念ながらほぼ0です。手術の効果をみるにはRCT一択ですが、実現可能性を考えると観察研究もやむなし。ただ観察研究するなら相当しっかりやらないとエビデンスとしては発信できません。大きな弱点は以下のとおり。

・適応交絡を全く考慮していない
・Table 1.が少なすぎ(対象が骨粗鬆症じゃなくても、せめて骨密度は必要)
・多重検定
・アウトカム測定のタイミングが揃っていない
・研究内容伝えずに同意とるのは反則
・もう「有意差」という表現はやめよう

【コメント】
やっぱり害はないけど、益もないというか…So What?というか…臨床成績を真摯に見直すのは大切なことです。ただ折角やるならちゃんとやらないと勿体ないし、対象となる患者に失礼。無理して弱い研究採用しなきゃいいのに…自分のは採用して欲しいですけど。

最近なかなか専門分野(脊椎)の論文を読んでいなかったので、一念発起して読みます。久しぶりにEAをcheckすると、何とNEJMから腰椎椎間板ヘルニア(LDH)の論文が…これは読まないとタイヘンです。「難しすぎる」といくつかご指摘ありちょっと分量減らしめで。

Surgery versus Conservative Care for Persistent Sciatica Lasting 4 to 12 Months.

研究疑問  :亜急性期のLDHは手術した方がよい?
研究デザイン:RCT
セッティング:カナダ単施設(2010~2016年)

P 4-12ヶ月下肢痛が続くL4/5かL5/Sの内側LDH 128人
I  顕微鏡下摘出術
C 保存的加療
O 主要 :下肢痛VAS(6M時点)
副次 :ODI、腰・下肢痛、QOL(6W, 3M, 6M, 1Y)、合併症

急性期のLDHを手術するかはよく議論されてるけど、亜急性期のLDHをどうしたらいいかは分かっていない。のでRCTしました!という研究。

【方法の概略】
・ほか包含基準は18-60歳
 除外基準は罹患高位の手術歴、すでにブロックやリハビリ施行中
・保存群は投薬、リハビリ、ブロック
 6ヶ月たてば手術OK
・労災の有無で層別した置換ブロック法で割付
・サンプルサイズはODI(MCID10)で計算
・解析の詳細は(難しいので)割愛
 対象はITT集団の模様

【結果と結論】
・連続したLDH790人のうち適格者は168人で参加は128人(76%)
・ランダム割付から手術までは3.1W
・手術群の8人(13%)は結局手術せず
・保存群の2人は6M以内に他院で手術
 -最終的に22人(34%)が手術
下肢痛VAS(6M時点)は手術群 2.8 vs 保存群 5.2
 調整平均差は2.4 (1.4, 3.4; p<0.001)
・他のアウトカムも同様の傾向、有害事象も差はなさそう

というわけで亜急性期のヘルニアも(6ヶ月followの時点では)手術>保存との結論。

【批判的吟味】★★★★★
解析はちょっとややこしいものの、全体的な構成はシンプルでわかりやすい研究。質が高くないと間違ってもNEJMには載らないので、細かな批評はさておきRoB2

1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Some concerns 
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 High risk
5. 選択的な報告 Low risk

RCTの質としてはちょっと微妙です。手術⇄保存のクロスオーバーは少ないですが、「2.割付の盲検化」はできないのでSome concerns。アウトカムがVASなので、手術してよかった!というプラセボ効果などがバイアスになり「4.評価者の盲検化」はHigh risk。シャム手術が倫理的に許されない以上、この研究疑問では質の高いRCTは無理なので仕方なしでしょう。プラセボ効果も含めても患者さんがhappyになるなら、術者としては問題ない!?

【コメント】
たしか4年前に変性すべりに固定 vs 除圧のRCTがNEJMに載りましたが、このような一見アタリマエの研究疑問が実は解明されていないという。脊椎外科には多くのcommon diseaseが登場しますが、実はエビデンスは決定的に足りません。このような状況下に自分にできることは何だろうと自問自答の毎日…

年末だし本日はさらっとSpineの最新論文を。タイトルはあまりピンときませんが、Epidemiologyの括りなので、どんなものか読んでみます。

Eating Behavior Traits, Weight Loss Attempts, and Vertebral Dimensions Among the General Northern Finnish Population.

研究疑問  :①食習慣で椎体サイズはかわるか?
       ②厳しいダイエット経験は椎体の小ささと関連するか?
研究デザイン:過去起点コホート
セッティング:フィンランド北部2県の1966年出生コホート
*参加者が31歳、46歳のになると検診
*Oulu県では46歳検診参加時に腰椎MRIを撮像

研究1
P 46歳検診を受診しMRIまで撮像した人 1338人
E 各食習慣あり
C 各食習慣なし
O L4椎体が小さい
*骨修飾剤使用中、脊椎病変、BMI<15、40≤を除外
*食習慣はTFEQ-18で測定し、以下の3項目で採点
 - 「食事制限」「食べ過ぎ」「やけ食い」
*さらに「食事制限」は以下4カテゴリに分類

 - 「なし」「厳格」「柔軟」「厳格/柔軟どちらも」
*椎体の大きさはcross sectional area (CSA)と定義
 - CSA = 縦幅の平均/2 + 横幅の平均/2
*交絡候補は性、BMI、活動性、食嗜好、喫煙習慣、社会経済因子
 - まず検定で有意になる因子を多変量モデルに使用
 - 更に有意になった因子を最終多変量モデルに使用
*モデルには多重線形回帰を用い、リスク差を算出

研究2
P
31歳/46歳検診を受診しMRIまで撮像した人
E 厳しいダイエット経験あり
C 厳しいダイエット経験はなし
O L4椎体が小さい
*厳しいダイエット経験は「~経験はあるか?」という質問で測定
 - 回答は、ない・1回だけある・複数回あるの三択
 - 「複数回ある」と答えたかどうかを用いて以下の3グループに分類
 - 「なし」「31歳/46歳いずれかであり」「31歳/46歳いずれもあり」
*ほか研究1とおなじ

小さい椎体は椎体骨折のリスクである。また食事制限が各部位の骨質を低下させることが知られている。ので色々な食事習慣と椎体の小ささの関連を調べてみました!という論文。結果は女性において食事制限が「厳格」でCSA -3.2% 、「柔軟」でCSA -3.4%になり、複数回の厳しいダイエット経験が「31歳/46歳いずれもあり」の女性はCSA -3.5%になったとの事。よって女性における厳格な食事制限や複数回の厳しいダイエットは椎体の小さにつながる、すなわち脊椎の健康度を下げるとの結論。

【批判的吟味】★★
兎に角Eが多すぎて読み辛かったです。貴重なデータでしょうから気持ちはよくわかりますが、何を調べたいかが曖昧なまま多数の解析をして、いいところ取りをするという「多重検定の見本」のような論文。結果も全体で差が出なかったから、と無理やりPost hocに男女で分けている。交絡の選択法や解析も怪しいし、欠測について触れていない(Nを多くみせるため?)など、残念ながらデザインが甘い。仮にバイアスではなく本当にCSAで3%の差があったとして、それが「脊椎の不健康」であるという結論も飛躍し過ぎでしょう。

【コメント】
多目的コホートなので色々アラがあるのは仕方ないとして、1300人分のMRIとか非常に貴重なデータなので、もっとしっかりデザインして、何か発信できる結果を出さないと、データが泣いてます…てかSpineもうちょっと構造化された論文に厳選して欲しい...失礼ながら、誰がこの論文最後まで読むんやろ…

ちょっと順序が逆ですが、先日読んだ第三相試験に先駆けた、2018JNS-Spine掲載の第二/三相試験の紹介。こちらは浜松医大の松山教授を筆頭とした、やはり錚々たるメンバー。批評するのはおこがましいですが、大事な分野なので勉強がてらやってみます。

A multicenter, randomized, double-blind, dose-finding study of condoliase in patients with lumbar disc herniation.

研究疑問  :腰椎椎間板ヘルニア(LDH)にコンドリアーゼ注は効果あるか?
研究デザイン:RCT
セッティング:日本38施設

P 20-70歳の靭帯穿破していないLDH(L4/5かL5/S) 195人
I 1 コンドリアーゼ1.25U/ml+生食4ml 49人 
I 2 コンドリアーゼ2.5U/ml+生食4ml 50人 
I 3 コンドリアーゼ5U/ml+生食4ml 49人 
C ブラセボ(生食1.2ml) 47人
O 主要 :下肢痛VASの変化量(13W)
   副次 :自覚  ~腰痛VAS変化量、ODI、SF-36
    他覚  ~神経所見(SLR、筋力、深部腱反射)
       画像  ~椎間板/ヘルニア量、椎間高(中央判定)
安全性:有害事象、vital sign、血液検査、画像パラメータ
   動態 :6,24,48h,1,2,6,13Wでの採血など
      ←お恥ずかしながら理解不能

保存加療がもうひとつのLDHの治療は現状手術一択である。経皮内視鏡などの低侵襲手術が発展しつつあるものの、習得に時間がかかるし、専用機材は高価でアクセスが悪い。コンドリアーゼ注は保存と手術の中間に位置し、第一相試験が成功した。ので第二相試験(適量をきめる)を行いました!という研究。

【方法の詳細】
・ほか包含基準は
 - SLR陽性、≥6Wの保存加療後、VAS≥50mm or 最悪の痛みが≥7W持続
・除外基準は
 - アレルギー、多発例、腰椎手術歴、3W≥の神経根ブロック、
   進行性の神経症状、腰椎疾患、妊婦 or 授乳中、BMI≥35、労災、不安定性あり
・1.25, 2.5, 5とプラセボに最小化ランダム割付
・調査者、患者、画像判定医は盲検化、薬物動態も未開示
・各群椎間板穿刺は脊椎認定医が覚醒下に施行
・対象者は2泊入院し、1,2,4,6,13,26,39,52W外来follow
・担当医の裁量で保存加療を追加
・神経根ブロック/手術の追加は脱落扱い
・VASは観察日の7D前から連続して測定(し平均値を使用?)
・画像パラメータ(安全性)の判断基準は
 - 椎間減高≥30%、局所後弯≥5°、すべり≥3㎜、Modic変性、椎間板変性
・サンプルサイズは差21mm、検出力90%で計算
・解析はFAS対象?に共分散分析、共変量の選択にはステップワイズ法を使用
・欠測値はLOCFで補完

【結果と結論】
結果は13W時点での下肢痛VASはC群 -31.7mm vs I1群 -46.7mm vs I2群 -41.1mm vs I3群 -47.6mmで、プラセボとの比較で有意差がついたのはI1群とI3群だった。その他の結果は以下のとおり。

・用量反応関係は肯定されず(P=0.14)
・I群はみなSLR、ODI、SF-36 (PCS)においても優位
・すべての患者の全ての時点で血漿コンドリアーゼの検出はなし
・血清ケラタン硫酸濃度はI群全てにおいて6H~6W上昇
・深刻な合併症はI群 3人とC群 2人
Modic1型変性と椎間減高が観察され、用量反応関係がみられた

これらの結果を受けて、効果は用量でかわらないため、有害事象を考えると1.25Uが最適でしょうとの結論。ちなみに脱落はC群 6人 (13%)、I群あわせて12人 (8%)。

【批判的吟味】★★★★
やっぱり私などが文句つける点は殆どないキレイな研究です。ただ、気になる点は第三相試験とほぼ同じです(詳細は前記事ご参照を)。印象としては第三相試験よりカチッとしています。

① リクルート期間、セッティングの詳細がない
② サンプルサイズの設定が微妙
③ 欠測をLOCFで埋めるのは微妙(欠測数も不明)
④ 脱落者の影響が考慮されていない
⑤ 追加の保存治療の情報がない

あとRCTなのに共変量を調整するとランダム割付が崩れてしまうのでは?という疑義も。共変量をステップワイズで選択するのも微妙な気がします(データからではなく、臨床的に選択する方が妥当かと)。まぁ生物統計家の先生の入った仕事なので、これでいいのかな。ちなみにRoB2

1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Low risk
3. アウトカムの追跡 High risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Some concerns

と、RCTとしての質はまぁまぁになるでしょうか。一応脱落だけでも5%以上あるので、それらの影響を考慮した解析(たとえば複数の感度解析で結果が一貫していることを示す)などで改善の余地がありりそうです。Clinical.trialsへの登録情報はアクセスできますが、プロトコル自体にアクセスできないもの勿体ない限り。もう一手間かけれたのなら、BMJ openなどにプロトコル論文が欲しかったところ。私はまだcochrane review完遂していない素人なので、ガチのreviewerがみたらもう少し厳しい評価になるかも。

【コメント】
もう承認されているわけですし、そりゃ効果はありそうですよね。あとはサンプルサイズによる制限で有害事象については殆ど未知であり、現状では決して安全と言い切れるものではないので、多数の患者を長く追跡した有害事象の評価を待たなければなりません。また、セッティングをかえた長期予後の評価もみてみたいものです。質の高いエビデンスの蓄積により「選ばれた勇者」だけではなく「リアルワールドの住人」にも効果的であることがわかって、治療選択肢として普及することに期待します。あくまで始まり、本当の闘いはここからでしょう。ってお前誰やねん!っていう声はさておき、この試験たちのメタアナリシス誰かしないんかな。アプライしたいところですが、どう考えても時間がとれないなぁ…

ちょっと仕事でシュモール結節(Schmorl's nodes:SN)を調べる必要があり。この際教育的な論文を読む事にしました。簡単に渉猟した範囲ですが、Neurosurg Rev(2018IF2.5)に載った総説が一番良さそう。

Schmorl's nodes: current pathophysiological, diagnostic, and therapeutic paradigms

研究疑問  :SNにおける最新の知見は?
研究デザイン:文献レビュー
セッティング:全世界

Introduction
・SNは病理医であるSchmorl CGが1927年に報告
・男、T7-L1、椎体尾側/中央に多かった
・周囲には軟骨細胞と骨管構造の増生がみられた
・高さは1-9mmで、隣接椎体にも鏡で映したかのように発生することがある
・無症候性の腰椎MRIの19%にみられた
・病理解剖で~73%にみられた
・遺伝的素因、椎間板変性(DDD)との関連が示唆

Schmorl's nodes and Modic endplate changes
・1988年にModicがDDDに伴う終板変性をⅢ型(Modic change:MC)に分類
・MCはDDDの経年変化を反映してⅠ型からⅢ型に進み、腰痛と関連する
・でもMCとSNの関連はわかっていない
・多発SNとScheuermann's(ショイエルマン)病との関連が示唆
・大きなSN、拡大するSNはMC様の骨髄浮腫を伴うことが多い
・MCⅢ型はSNの表現型の1つかもしれない
・MCⅢ型に外傷など他の要因が加わってSNが発生するのかもしれない

Pathophysiology of Schmorl's nodes
・終板周囲の血管が遺残し、終板が脆弱となり、SNの誘因になるとの仮説あり
・SNは虚血の最終段階であるとの仮説もある

Clinical presentation
・腰痛
 - 骨髄浮腫を伴うSNなどに限定して関連するとの見解
 - 拡大するSNは骨折を起こしやすいかも
 - 侵入する髄核による免疫応答や、血管増生によるとの仮説あり
・骨粗鬆症性骨折
 - 小児期の骨折によりSNが発生するとの仮説
 - 一方、発達期の終板ストレスで発生するとの仮説もある
 - SNは初期の終板骨折を反映するとの考えもある
 - SNの57%が急性腰痛で発症したとの報告
 - また、骨髄浮腫を伴う腰痛の43%にSNが発生したとの報告
 - SNは外傷性に発症するとの見方が強い
 - いずれにしろSNは骨折と関連ありそう
 - SNがある高齢者は骨粗鬆症の評価と治療をすべき

Treatment of Schmorl's nodes
・椎体形成
 - 8割近くのSNに効果ありとの報告(ただし骨髄浮腫を標的に行うべき)
・固定術
 - 椎間板造影陽性のSN20/21人に効果があったとの報告
・その他
 - インフリキシマブや交通枝ブロックが効果あるとの報告

Conclusions
・多くのSNは無症候だが、免疫応答や骨脆弱性により症候性となるものがある
・症候性や他の所見を伴うSNに留意し、治療が奏功する可能性を知るべき

【コメント】
これまであまりSNは気にしていませんでしたが、先人たちは解剖や力学実験など素晴らしい仕事されています。我々臨床研究者はデータから真実に迫れるよう精進しなければ。それにしても疲れた...1時間半もかかってしまった涙...てかSNが先天性疾患とかよく言うわ...

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