二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ:疾患別エビデンス > 脊椎メタ

近年レセプトデータなどの、いわゆるビッグデータを用いた研究が増えてきています。ビッグデータは各データは浅い(粗い)ものの、悉皆性の高さ全体としてのデータ量が大きいことから、これまでの施設ベースの研究とは異なった切り口のエビデンスを創出することが期待されます。脊椎関連では国家規模のレジストリであるSwespineや、アメリカの公的医療保険データであるMedicareを使った研究をみかけますが、今回は後者を用いたビッグデータコホート研究の例として、CORR(2019IF4.3;整形外科5位)の論文を読んでみます。

What Is the Value of Undergoing Surgery for Spinal Metastases at Dedicated Cancer Centers?


研究疑問 :特定がんセンターでの脊椎メタ手術の費用対効果は?
研究デザイン :データベース研究
セッティング :Medicare(原則アメリカの65歳以上全員が加入)
*2005~2014のdataを使用

P 脊椎メタで手術を受けた患者(椎体形成のみは除く)
E 特定がんセンターで手術
C 特定がんセンター以外で手術
O 合併症/コスト(術後90日)

特定がんセンターでは、Medicareでも例外的に包括支払いではなく出来高払いが行われる。担癌患者の寿命伸延に伴い脊椎メタおよびその手術が増加し、効果は報告されている。しかしがんセンターが費用に見合う効果を提供しているかは不明である。そこで調べてみました!という研究。

【方法】
・ICD-9コードで「除圧術」「固定術」「脊椎メタ」を同定
・「がんセンターかどうか」も同定
・ほか背景因子として以下を同定
 - 年齢、性、地方、低所得地域かどうか、原発巣、合併症
・施設因子として以下を同定
 - 都心か、病床数、がん認定病院か、脊椎メタ手術数、公私
・手術因子として以下を同定
 - 術式、手術椎間数、術前放射線/化学療法
・合併症の定義は以下
 - 創部、循環、塞栓、敗血症、肺炎、尿路感染、腎、救急受診、
   インプラント問題、再手術、再入院、死亡
・コストは手術日から術後90日までを集計
・1138/17776(6%)が特定がんセンターの手術だった
・解析はまず検定
・合併症の発生割合差は混合効果ロジスティック回帰
 - コストの差はγ分布/対数リンク?の混合効果モデル
 - いずれも施設因子で層化し、背景因子と手術因子で調整

【主な結果と結論】 
特定がんセンター vs 非特定がんセンターで差がついたのは以下
 敗血症 7% vs 10% aOR 0.54 (0.40, 0.74)
 尿路感染 19% vs 28% aOR 0.61 (0.50, 0.74)
 腎障害 9% vs 13% aOR 0.55 (0.42, 0.72)
 救急受診 27% vs 31% aOR 0.78 (0.64, 0.93)
 死亡 39% vs 49% aOR 0.75 (0.63, 0.89)
 コスト差 -14802$ [SE 1362]; p<0.001  

との結果で、特定がんセンターは質が高く低コストな医療を提供しており、その仕組みを他の病院も学ぶべきでしょうとの結論。

<Limitationのまとめ>
・著者全員が特定がんセンター所属だった
 - でもちゃんと報告してますし、data自体は客観的です
・細かな術式の情報がない
 ‐ 固定のみが想定外に多かったのも変
・若年層が入っていないので一般化に限界
 - でも特定がんセンターの例外的包括支払はMedicare受給者に限定
 - 特定がんセンターの価値をみる研究としては妥当な対象
・施設因子に総スタッフ数、看護師比率、レジストリへの参加がない
 - でも経時変化する変数だから捕まえれない
・術者の経験や技量のデータもない
・施設による手術テクノロジーのデータもない
・がんの状態のデータもない

【批判的吟味】★★★★
「施設効果」という介入の効果をみる研究なので理論的にはRCTがbestですが、施設へのランダム割付とか無理だし、盲検化もできないので実質データベース研究一択です。データベースはテーマに沿っているし、悉皆性も高いので相当いい研究!どうしても各変数は浅くなってしまい、(limitationにかなり厚く書かれていますが)原疾患や脊椎病巣の病状、術者の経験と技量、術式など最も重要な因子が未測定/残余交絡となって大きく比較の質を損ねてはいます。が、有意にならなかったアウトカムも含め、軒並み特定がんセンター>非特定がんセンターだったことからも、結果は頑健かと。小規模だけど深い研究と比べると、対象の代表性や純粋な検出力に大きな優位性があります。

【コメント】
研究テーマによっては相当有効なデータベース研究、データベースへのアクセスやデータソース突合の敷居が下がって、日本でももっと色々できるようになれば素晴らしいです。研究デザイン力や解析の引き出しを増やして、未来にそなえなきゃ…

脊椎外科診療をしていると、あぁ…とため息がでてしまう、脊椎に輝度変化病変が散在しているMRIに出会うことがしばしばあります。鑑別は脊椎メタや血液系腫瘍、SAPHO症候群や診断がつかない謎病変まで多岐にわたり、私のような知恵のない脊椎外科医だと診断に苦慮することもしばしば。今回はとぜん先生も度々警笛を鳴らされている多発性骨髄腫(MM)について、疑ったら何したらいいか?を整理しておきます。ちなみに私は国家試験直前模試で学内ブービーをとったア〇ですので、〇ホな記載はご容赦いただきたいのと、間違いあったらホントすいません…(ちなみにネットを渉猟してわかりやすかったので参考にした資料はこちらこちら

【MMのおさらい】
・造血幹細胞が骨髄系幹細胞とリンパ系幹細胞に分化
 - リンパ系幹細胞はリンパ球(T細胞、B細胞、NK細胞)に分化
 - B細胞は形質細胞に分化し、抗体を産生する
 - 1細胞の産生する抗体は1種類
・抗体はIgG、IgA、IgM、IgE、IgDの5種類
・MMは形質細胞の腫瘍
 - 腫瘍化した形質細胞が怪しげな抗体(M蛋白)を産生
 - Mの語源は微妙(Myeloma、Macroglobulinemia、Monoclonal...)
 - ベンスジョーンズ蛋白(BJP)の場合は、小さいので尿にだだ漏れ
 - なので血中蛋白濃度が上がらないことも
 - MMはβ2MGも産生(細かなところはよくわからず)
・症状は様々
 - 造血の阻害による汎血球減少
 - 破骨細胞の刺激による骨折や高Ca血症
 - M蛋白による正常免疫グロブリン減少~免疫機能低下
 - M蛋白による腎障害
 - M蛋白による過粘稠度症候群

【MRIでMMが疑われたらまず何したらいいか】
・一般的な血液検査でとくにみておくこと
 - 総タンパク量 M蛋白のせいで増加(BJ型は例外)
 - 血清Ca 破骨細胞活性化で上昇
 - 腎機能 M蛋白のせいで低下
 - 各血球成分 MMによる造血阻害で汎血球減少
・追加の血液検査
 - Alb/Glb比 M蛋白のせいで低下
 - 蛋白分画 M蛋白のせいでMピーク出現
 - β2MG MMにより増加(MM活動性の指標)
・尿検査
 - 尿蛋白 BJ型なら増加
 - 蛋白分画 BJ型ならβ₋γピーク *=尿中BJP同定?

【これらの検査でMMが疑われたら追加ですること】
・免疫電気泳動(血液検査)
 - どの免疫グロブリンが上昇しているかの同定、定量
・骨髄穿刺
 - 形質細胞腫瘍の同定

【蛋白分画もうちょっと細かく】*参考はこちら
・蛋白の各分画は
 - Alb アルブミン (正常60.2~71.4%)
 - α1 α1アンチトリプシン (正常1.9~3.2%)
 - α2 ハプトグロビン (正常5.8~9.6%)
α2マクログロブリン
 - β トランスフェリン (正常7.0~10.5%)
βリポプロテイン
 - γ IgG・IgA・IgM (正常10.6~20.5%)
・なのでMMの場合γ分画が増えてMピークになる
 - 蛋白分画図が通常の”L”ではなく”M”になる

【コメント】
もともとア〇なんで整理するのに時間がかかりました…免疫はやっぱり難しい…M蛋白のMに色んな語源があるのがモヤモヤしました。とにかく疑ったらフツーの採血にA/G比と蛋白分画追加して、β2MGと尿中BJPすればよさそうですね。で、怪しかったら血液内科に…(当院にはいない涙)また困ったらこの記事見直します。

分不相応ながら、脊椎腫瘍についてのお仕事に携わらせていただく機会が増えそうです。というわけで、一念発起して脊椎腫瘍関連論文をTop journalからボチボチ読んでみます。先日に続いて、やっぱり脊椎メタの話で2019年JAMAのRCT。「脊椎腫瘍」で検索するのですが、殆どが脊椎メタの論文。切実さが増しているのでしょうか。

Effect of Single-Fraction vs Multifraction Radiotherapy on Ambulatory Status Among Patients With Spinal Canal Compression From Metastatic Cancer: The SCORAD Randomized Clinical Trial

研究疑問  :脊椎メタ脊髄/馬尾症状に対し、単回照射は5分割照射に劣らないか?
研究デザイン:非劣性RCT
セッティング:英42施設+豪5施設

P 脊髄/馬尾症状がある脊椎メタ 694人
I  8G単回照射 344人
C 4G×5照射(5日連続) 339人
O 主要:歩行可(Grade1か2:8W時点)
副次:歩行可(1,4,12W時点)、死亡(12W)など

脊椎メタによる脊髄症に対し放射線治療が行われるが、標準照射法は決まっていない。今回単回照射が5分割照射に劣らないかを調べてみました!という研究

【方法】
・ほか包含基準で余命8W以上ある見込み
・除外基準は同部位の放射線照射の既往など
・歩行能力は4Gradeで評価
 - G1独歩、G2介助歩行(MMT4以上)、G3G4歩行不可
・非劣性マージンは-11%(他の研究をもとに合義)
・最小化法で1:1に割付
 - 施設、治療時歩行能力、原発巣、骨外メタの有無で層化
・解析は割合の差の検定
 - 感度解析でいくつかの代入法
 - 院内相関を考慮したロジスティック回帰も(GEE?)
 - 生存時間解析も
・解析対象はFAS?(ITTと書いてるけど)

【結果と結論】
・原発巣は前立腺44%、肺19%、乳12%
・対象の約2/3がG1G2
・主要アウトカムの欠測が50%(37%は8Wまでに死亡)
 - FAS解析にまわったのはI群 48% vs C群 52%
 - プロトコル遵守はI群 98% vs C群 94%
 - 死亡以外の脱落はI群 14% vs C群 12%
・8W時の歩行可はI群 115人 (69%) vs C群 128 (73%) 
  - 割合差 -3.5% (一側95%CI -11.5, ∞)で非劣性P値=0.06
・死亡はI群 50% vs C群 55%でHR 1.02 (0.74, 1.41)
・有害事象は差なし
 - 重度放射線障害はI群 21% vs C群 21%
 - 軽度放射線障害はI群 12% vs C群 19%
 - 疲労感はI群 49% vs C群 55%

などなどというわけで、非劣性は示されなかったが、推定区間の殆どは非劣性マージン内だったとの結論。

<ちなみにlimitation>
・歩行能力の調査に電話調査も含む
・死亡が多く検出力が下がってしまった
・予後が見込める患者は手術や他の治療に流れたかも
・膀胱直腸障害の評価はあり/なしの2値かつ盲検化なし
・3G×10照射を推す国もある

【批判的吟味】★★★★★
ゴチャゴチャ変なこともしていないし、読みやすくいい研究だと思います。JAMAの論文に立てつくことはほぼありませんが、気になる点を強いて述べますと

・なぜ単回照射を推すのかintroで説明欲しい
・なぜ非劣性?
・脊髄症と馬尾症は別にすべきでは…
・手術についてはintroでも全く触れていない
・歩行維持(G1G2→G1G2)、歩行改善(G3G4→G1G2)は意義がちょっと異なる

くらいです。臨床的な観点からはいくつか疑問もあります(大規模な研究だけど、脊椎外科医が入っていない!?)が、色々勉強になりました。RoB2

1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Some concerns 
3. アウトカムの追跡 Some concerns
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Low risk

RCTの質としてはまぁまぁかなと。割付の盲検化が患者にも治療者にもできないのは痛いですが、プロトコル遵守割合も多いし、後療法に差がでても影響は小さいので「2.割付の盲検化」はSome conscerns。アウトカムの追跡が50%しかないのも痛いですが、プロトコル遵守や脱落割合に大きな差はなく、脱落理由もアウトカムとの関連は低そうなので「3.アウトカムの追跡」もSome concerns。この研究疑問では十分質が高いRCTかと思います(じゃないとJAMA載りません…)。

【コメント】
前立腺Caや乳Caは長期予後が見込めそうなので、外科医の立場としては手術firstかと思っていましたが、そうではない?のがお恥ずかしながら意外。椎体形成術のRCTもそうですけど、放射線科は臨床研究に強いですね。整形外科、神経外科からの質の高いエビデンスないとEBMが非手術よりに偏ってしまう(しまっている?)気がします。手術覚えるのタイヘンだから仕方ない!けどそうも言ってられない…

PubMedに慣れるためにも、ちょっと文献検索して論文読んでみます。いくつかプロジェクトにお声がけいただいている脊髄腫瘍について検索すると、Cancer(2018IF6.1)に興味深い論文が。脊椎メタにおいて深刻なアウトカムであるSkeletal-Related Events(SRE)の予測因子について、ホルモン療法抵抗性前立腺がん(CRPC)を対象に調べた研究。

Predictors of Skeletal-Related Events and Mortality in Men With Metastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer: Results From the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) Database

研究疑問  :骨メタありCRPCにおけるSREと死亡の予測因子は?
研究デザイン:過去起点コホート研究
セッティング:Shared Equal Access Regional Cancer Hospital (SEARCH) database
*8つの退役軍人医療センターで構成(2000-2017年)

P 骨メタありCRPC 837人
E 各リスク因子あり 
C なし
O 死亡、SRE発生(追跡期間中央値14M)

米国男性では前立腺がんが最も多く、がん死の2位である。SREと死亡が深刻なアウトカムになるが、その予測因子はよくわかっていない。ので調べてみました!という研究。

<方法の抜粋>
・モデルに組み込む変数は以下
 - 黒人、メタ診断時年齢、メタ診断年(4カテゴリ)生検グレード、
 治療法(なし・手術・放射線)、転移数(1・2・3-9・10以上)、
 骨痛(あり・なし・不明:骨メタ判明前後2ヶ月)、PSA、
 PSADT(9ヶ月未満・9ヶ月以上・不明:PSAが倍になるまでの期間)、
 リンパ節転移、内臓転移、ホルモン療法開始からCRPCになるまでの期間
・SREの定義は病的骨折、脊髄圧迫、骨への放射線治療、骨への手術
・コックス比例ハザードモデル、組入P<0.1除外P>0.2 のステップワイズで変数選抜

<結果と結論>
・287人にSRE発生、740人が死亡
・SREの予測因子は以下
 - 骨痛 HR 3.0 (2.3, 3.9)
 - 覚知から転移までが早い HR 0.9 (0.9, 1.0)
 - がんの進行が早い HR 0.9 (0.9, 1.0)
 - 骨/内蔵メタが同時に判明 HR 1.9 (1.2, 3.1)
・死亡の予測因子は以下
 - 骨メタ10以上 HR 2.2 (1.7, 2.7)
 - 根治術あり HR 0.7 (0.6, 0.9)
 - 診断時PSA高値 HR 1.2 (1.1, 1.3)
 - 骨痛 HR 1.4 (1.2, 1.7)
 - 内臓メタ HR 1.7 (1.2, 2.4)

SRE予測で最も強いのは骨痛、死亡予測で最も強いのは骨メタの数との結論。

【批判的吟味】★★★
雑誌名もカッコいいし、IFも結構高いのでどんな研究だろう?と思って読んだのですが、結構粗くてやや拍子抜け…診療実態や予後の記述研究としては意義がそれなりにありそうですが、予測研究としてはちょっと弱いです。気になる点をまとめますと

・SREの定義が緩い
 - そもそも骨痛≒SRE(アウトカム)との考えもある
 - 高Ca血症は?
・リスク因子の出どころの説明が欲しい
 - そして整形外科的因子が皆無
・SRE発生前の死亡の扱いは?
 - 打ち切りか、複合か、競合リスクにするか明示すべき
・何でステップワイズ??
 - 強い因子を選抜するのが目的なら、変数選抜は不要
・何で予測モデルにしない?
・脱落例の割合が不明
・骨メタなのか脊椎メタなのか曖昧

などでしょうか。これくらいの研究なら、ある程度のボリュームのdataさえあれば再現するのは難しくなさそう。

【コメント】
この分野でエビデンスが少ないのは、SREの定義やリスク因子候補の選択や定義が難しいからだと思います。そこが緩い研究でもIF6の雑誌に載るのは、ある意味夢があります。まぁ腫瘍系だと第3集団くらいでしょうか…インパクトだけ考えたら、腫瘍系雑誌目指すのアリかも。

5月に始めてからひとり抄読会も65本目?になりました。記事にしていないものも含めると3日に1本くらいは読んでるのかな。1日1本読む!と決めてからは(ほぼ)毎日、自分でも一体どこに向かっているのかわからなくなってきました。まぁ、いい論文を読むのが一人前の臨床研究家になるための近道!と信じて、粛々と続けます。

今月上旬にSICOT-Omanに参加してきたのですが(あ、あとで記事にしよう)、なんと行きの機内で同僚が片桐スコアの片桐先生とお隣になり、最新の論文まで頂いた次第。高名な先生にお近づきになれるのは国際学会いく1つのメリットですね。予測モデルの研究2つ進行中ですので、勉強のために読んでみます。Cancer Medicine(2018年IF3.4)の2014年の報告。

New prognostic factors and scoring system for patients with skeletal metastasis.

臨床疑問  :脊椎メタ患者の予後は予測できるか?(生命予後予測モデルの構築)
研究デザイン:前向きコホート
セッティング:静岡がんセンター

P 症候性の脊椎メタ患者 808人
E 各リスク因子あり
C 各リスク因子なし
O 死亡(12M?)

脊椎メタ患者の生命予後予測は、最善の治療方針を決めるために重要である。2005年に片桐スコアを提唱したが、原発巣の治療成績もどんどん向上しているのでアップデートが必要。2005年以降前向きにデータ収集したので、検査データも踏まえ片桐スコアの改訂版を作りました!という研究。

方法のまとめ
・対象者は2005.1月~2008.1月の期間でリクルートし、2012.1月まで追跡
・脊椎メタ治療歴あり、他の病院での治療継続は除外
・打ち切りは脱落、研究期間終了、腫瘍と関係ない死亡
・手術や放射線治療を要した多発性骨髄腫も包含
・治療はbone metastasis boardの合議で決定
 - 脊椎メタ手術適応は脊柱不安定性+不全麻痺、限局、放射線抵抗性、期待余命≥6M
 - 四肢メタ手術適応は期待余命≥2M
・リスク因子候補は患者(5因子)、原発巣(4因子)、骨メタ(3因子)
・患者因子は性、年齢(≥65)、ECOG-PS(≥3)、神経症状(FrankelA-C)、血液data
 - 血液dataはCRP、LDH、Alb、補正Ca、plt、T-bil値で正常・異常・深刻に分類
・原発巣因子は原発巣の病勢、内臓/脳転移、原発巣治癒、化学療法歴
 - 原発巣の病勢は死亡dataから生存率を計算し、遅・中等度・速に分類
 - 遅は多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、甲状腺、前立腺(ホ依)、乳(ホ依)
 - 内臓/脳転移はなし・結節性転移・播種性転移に分類
・骨メタ因子は進展範囲、多発、病的骨折
 - 進展範囲は軸骨のみ・軸骨と四肢近位・四肢遠位に分類

解析法
・生存率をカプランマイヤー法で計算
・Cox比例ハザードモデルに12因子すべてを投入しハザード比を計算
・P値が有意になった?因子のみを用いて最終モデリング
・その先は...結果の項に記載!
・ハザード比の自然対数×2を四捨五入し各因子に配点→スコア完成
・各スコアの生存率を再計算
・結果をもとにPost hocにカットオフの数と値を決定?

結果のまとめ
・生存(打ち切り?)者の観察期間は平均53.9M (範囲1, 82)
・原発巣は肺 (26%)、乳 (17%)、大腸 (9%)、胃 (6%)、前立腺 (5%)、肝 (5%)
・原発巣不明は2%
・手術は59人 (7%)、緩和ケアのみ67人 (8%)、放射線治療は623人 (77.1%)
・手術の内訳は脊椎メタ12人、四肢メタ45人、骨盤メタ2人
・生存率は6M 0.57、12M 0.36、24M 0.23、36M 0.16

・最終的なスコアリングシステムは以下(10点満点)
 - 原発巣の病勢 (中等度2点、早3点)
 - 内臓/脳転移 (結節性1点、播種性2点)
 - 血液data (異常1点、深刻2点)
 - ECOG-PS (≥3で1点)
 - 化学療法歴 (あり1点)
 - 多発 (あり1点)

・スコアの解釈(12M期待生存割合)
 - 0-3 >80%
 - 4-6 30~80%
 - 7-10 ≤10%

【批判的吟味】★★★★
原発巣ごとの平均生存期間など、記述部分だけでも非常に価値が高い研究だと思います。ただ、いつの時点での生存予測がしたいのか、リスク因子候補選択方法、スコアリングシステムの作成方法などかMethodになかったのはちょっと残念です。カットオフ値2つなのでどういう形で見せるかは私もピンときませんが、完成したモデルの予測性能も欲しいところ。あとせっかく808人もdataがあるのでサンプルをスコア開発用と妥当性検証用にわけたり、Optimism-Corrected Perfomanceをみたり、本研究内で妥当性の検証もできたと思います。808人もいれば多少の欠測はありそうですが、欠測の有無やどう扱ったかの記載もないような。ちなみに予測モデル開発のガイドラインであるTRIPODに照らし合わせた結果も載せておきます。

 ・Abstractでも方法の記述が薄い
 ・セッティングの詳細がない(対象集団の特性が想像しにくい)
 ・サンプルサイズ設計の記載がない
 ・研究のlimitationはもう少しありそう(代表性など)
 ・プロトコルやデータへのアクセスの補足情報がない

【コメント】
勉強になりました!おそらく2009年以降のデータも収集されていることと思いますが、レジストリの構築、既存スコアの改訂はなかなかできない素晴らしいお仕事。脊椎メタ領域は日進月歩かつ重要な領域なので、先生方のご活躍に期待いたします。次はセッティングを変えた性能評価と妥当性検証、多分誰かやってるはずなので探してみます。いうか予測モデルの黄色本ガチで勉強したら、私のような雑魚でもこの分野に貢献できそう。勉強する時間作らなきゃ...

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