本日はEAからJAMAのRCTの通知がきました!直接脊椎外科領域ではないものの、脊椎メタの放射線治療に関する論文。質が高いのは間違いないし、方法論の勉強と放射線治療の知識の整理も兼ねて読んでみます。
Effect of Single-Fraction vs Multifraction Radiotherapy on Ambulatory Status Among Patients With Spinal Canal Compression From Metastatic Cancer: The SCORAD Randomized Clinical Trial.
研究疑問 :神経圧迫がある脊椎メタへの単回照射は複数回照射に劣らないか
研究デザイン:非劣性RCT
セッティング:英42施設、豪5施設
P 脊髄/馬尾圧迫がある18歳以上の脊椎メタ患者(期待余命≥8W)
I 8Gy × 1D
C 20Gy × 5D
O 主要:歩行可(4カテゴリの1か2;8W)
副次:歩行可(他のエンドポイント)
歩行喪失までの期間(カテゴリ1-2が3-4になるまで)
歩行獲得までの期間(カテゴリ3-4が1-2になるまで)
12,52Wの生存率
有害事象、追加治療、QOL
【背景と目的】
脊椎メタには放射線治療が行われることが多く、複数回照射を長めの期間で行う方が予後がよいとされる。しかし脊髄圧迫がない例に対する単回照射の効果を示したRCTがでたり、(殆ど観察研究だが)システマティック・レビューでも単回照射が遜色ないことが報告され、各国のガイドラインでも複数回投与を勧めない潮流がある。そこで単回照射が複数回照射に起こらないことを検証する。
【方法の詳細】
・プロトコルと解析計画はSupplementで提示
・手術可能例、血液性腫瘍・グリオーマ、予防治療あり、脊椎放射線治療歴ありを除外
・施設、歩行能力、原疾患、骨外メタで層別中央ランダム割付
・エンドポイントは1,4,8,12,52W(それぞれ±7Dの幅をもたせる)
・カテゴリ2(MMT4程度で介助歩行可能)以上を「歩行可」と定義
・アウトカム達成割合を75%、非劣性マージンを-11%に設定
・非劣性マージンは先行研究を参考に研究員・ファンドで決定
・必要サイズは386人、1/3の死亡を見込み580に設定
・主解析はITT集団を対象に検定
・Post hocに以下の解析も施行(歩行能力、生存、膀胱直腸機能に関して)
- Per-protcol集団を対象とした検定
- ランダム割付に用いた変数を投入したロジスティック回帰
- 交互作用の検定を含め歩行能力、原疾患、骨外メタによるサブグループ解析
- カテゴリ1-2がカテゴリ3-4もしくは死亡になるまでの時間の比較
- 8Wでの測定幅を-7D~+14Dに広げた解析
- 欠測を全てアウトカムありとなしにした解析
- 欠測に多重補完した解析(詳細は付録)
- 施設を考慮した解析(理解できず...)
- 死亡者を全てアウトカムありとなし、半分あり、生存者と同じ割合にした解析
【結果と結論】
包含可能性があった5552人のうち、694人がランダム割付された。うち、死亡255人などを除いたITT集団342人(49.8%)が主解析の対象になった。8Wの歩行可はI群69.3% vs C群72.7%でリスク差は-3.5% (片側95%CI: -11.5, ∞; 非劣性P値0.06)と有意な結果にはならず、非劣性は示されなかったとの結論。でも非劣性マージン超えたのちょっとだけし、他の結果(以下)をみても意味はあるのでは?とも述べています。
あと個人的に興味があったのは「歩行不可」のうちどの程度が「歩行可」になるのか?です。研究計画になく主張はできませんが、示されたdataからまとめると
手術適応がなく、余命が8W は見込まれる神経圧迫がある脊椎メタの患者で
割付時点で「歩行不可」だったのがI群117人とC群118人
8Wまで観察できたのがI群34人(29.1 %)とC群44人(37.3%)
うち「歩行可」に改善したのがI群12人(35.3%)とC群18人(40.9%)
すなわち、12.8%が8Wで「歩行不可」→「歩行可」になっていた
手術できないからと諦めず、外照射は治療選択肢として提示すべきかもしれません。
【考察の構成】
・主たる結果のサマリー
・副次結果のサマリー
・先行研究との比較
・単回照射のメリット(安い、負担が少ない)
・その他研究の特徴(膀胱障害が多かった)
・Limitation
- 歩行能力の一部は電話調査であり、報告バイアスの可能性
- 死亡者が多く、解析はほぼ半数になってしまった
- 乳Ca(若年が多い)が12%と少なかったので、選択バイアスの可能性
- 膀胱直腸障害はあり/なしの2値なので、誤分類の可能性
- 30Gy × 10回を行う地域もある
【批判的吟味】★★★★★
方法論的には、JAMAに載った時点で言うことはありません。脊椎メタで余命少ない患者に「医学の発展のために、あなたの残りの人生を研究に使わせてください」なんてとても言えませんが、そこを遂行した点にもrespectしかありません。RoB2は
1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Low risk
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Low risk
と、RCTとしての質は高いでいいでしょう。ちょっと甘めの採点になっていることは否めませんが…コクランレビューが出たら答え合わせしましょう。強いて言えば包含可能性があった5552人のうち、除外基準に抵触したのが何人、研究参加を断ったのが何人、かまで示してくれるとより研究対象の代表性が想像しやすかったです。
【コメント】
やっぱりJAMAとかLancetは情報量が多すぎて読むのがタイヘン...私はBMJが好きです。しかも解析が難しく(明らかにプロの生物統計家の仕事)、理解するのが大変。ちょっとかじってても意味不明なところあるので、臨床家が全部理解するのは敷居が高すぎる気が。もうちょっとユーザーフレンドリーにならないと、エビデンスと実臨床が益々乖離してしまう...
Effect of Single-Fraction vs Multifraction Radiotherapy on Ambulatory Status Among Patients With Spinal Canal Compression From Metastatic Cancer: The SCORAD Randomized Clinical Trial.
研究疑問 :神経圧迫がある脊椎メタへの単回照射は複数回照射に劣らないか
研究デザイン:非劣性RCT
セッティング:英42施設、豪5施設
P 脊髄/馬尾圧迫がある18歳以上の脊椎メタ患者(期待余命≥8W)
I 8Gy × 1D
C 20Gy × 5D
O 主要:歩行可(4カテゴリの1か2;8W)
副次:歩行可(他のエンドポイント)
歩行喪失までの期間(カテゴリ1-2が3-4になるまで)
歩行獲得までの期間(カテゴリ3-4が1-2になるまで)
12,52Wの生存率
有害事象、追加治療、QOL
【背景と目的】
脊椎メタには放射線治療が行われることが多く、複数回照射を長めの期間で行う方が予後がよいとされる。しかし脊髄圧迫がない例に対する単回照射の効果を示したRCTがでたり、(殆ど観察研究だが)システマティック・レビューでも単回照射が遜色ないことが報告され、各国のガイドラインでも複数回投与を勧めない潮流がある。そこで単回照射が複数回照射に起こらないことを検証する。
【方法の詳細】
・プロトコルと解析計画はSupplementで提示
・手術可能例、血液性腫瘍・グリオーマ、予防治療あり、脊椎放射線治療歴ありを除外
・施設、歩行能力、原疾患、骨外メタで層別中央ランダム割付
・エンドポイントは1,4,8,12,52W(それぞれ±7Dの幅をもたせる)
・カテゴリ2(MMT4程度で介助歩行可能)以上を「歩行可」と定義
・アウトカム達成割合を75%、非劣性マージンを-11%に設定
・非劣性マージンは先行研究を参考に研究員・ファンドで決定
・必要サイズは386人、1/3の死亡を見込み580に設定
・主解析はITT集団を対象に検定
・Post hocに以下の解析も施行(歩行能力、生存、膀胱直腸機能に関して)
- Per-protcol集団を対象とした検定
- ランダム割付に用いた変数を投入したロジスティック回帰
- 交互作用の検定を含め歩行能力、原疾患、骨外メタによるサブグループ解析
- カテゴリ1-2がカテゴリ3-4もしくは死亡になるまでの時間の比較
- 8Wでの測定幅を-7D~+14Dに広げた解析
- 欠測を全てアウトカムありとなしにした解析
- 欠測に多重補完した解析(詳細は付録)
- 施設を考慮した解析(理解できず...)
- 死亡者を全てアウトカムありとなし、半分あり、生存者と同じ割合にした解析
【結果と結論】
包含可能性があった5552人のうち、694人がランダム割付された。うち、死亡255人などを除いたITT集団342人(49.8%)が主解析の対象になった。8Wの歩行可はI群69.3% vs C群72.7%でリスク差は-3.5% (片側95%CI: -11.5, ∞; 非劣性P値0.06)と有意な結果にはならず、非劣性は示されなかったとの結論。でも非劣性マージン超えたのちょっとだけし、他の結果(以下)をみても意味はあるのでは?とも述べています。
・1Wの歩行可リスク差は-0.4% (-6.9, ∞; 非劣性P値0.04)
・4Wの歩行可リスク差は-0.7% (-8.1, ∞; 非劣性P値0.01)
・12Wの歩行可リスク差は4.1% (-4.6, ∞; 非劣性P値0.002)
・12Wでの生存はI群50% vs C群55%で層別ハザード比1.02 (0.74, 1.41)
・他の11の副次アウトカムでも有意な結果は出ず
・4Wの歩行可リスク差は-0.7% (-8.1, ∞; 非劣性P値0.01)
・12Wの歩行可リスク差は4.1% (-4.6, ∞; 非劣性P値0.002)
・12Wでの生存はI群50% vs C群55%で層別ハザード比1.02 (0.74, 1.41)
・他の11の副次アウトカムでも有意な結果は出ず
あと個人的に興味があったのは「歩行不可」のうちどの程度が「歩行可」になるのか?です。研究計画になく主張はできませんが、示されたdataからまとめると
手術適応がなく、余命が8W は見込まれる神経圧迫がある脊椎メタの患者で
割付時点で「歩行不可」だったのがI群117人とC群118人
8Wまで観察できたのがI群34人(29.1 %)とC群44人(37.3%)
うち「歩行可」に改善したのがI群12人(35.3%)とC群18人(40.9%)
すなわち、12.8%が8Wで「歩行不可」→「歩行可」になっていた
手術できないからと諦めず、外照射は治療選択肢として提示すべきかもしれません。
【考察の構成】
・主たる結果のサマリー
・副次結果のサマリー
・先行研究との比較
・単回照射のメリット(安い、負担が少ない)
・その他研究の特徴(膀胱障害が多かった)
・Limitation
- 歩行能力の一部は電話調査であり、報告バイアスの可能性
- 死亡者が多く、解析はほぼ半数になってしまった
- 乳Ca(若年が多い)が12%と少なかったので、選択バイアスの可能性
- 膀胱直腸障害はあり/なしの2値なので、誤分類の可能性
- 30Gy × 10回を行う地域もある
【批判的吟味】★★★★★
方法論的には、JAMAに載った時点で言うことはありません。脊椎メタで余命少ない患者に「医学の発展のために、あなたの残りの人生を研究に使わせてください」なんてとても言えませんが、そこを遂行した点にもrespectしかありません。RoB2は
1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Low risk
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Low risk
と、RCTとしての質は高いでいいでしょう。ちょっと甘めの採点になっていることは否めませんが…コクランレビューが出たら答え合わせしましょう。強いて言えば包含可能性があった5552人のうち、除外基準に抵触したのが何人、研究参加を断ったのが何人、かまで示してくれるとより研究対象の代表性が想像しやすかったです。
【コメント】
やっぱりJAMAとかLancetは情報量が多すぎて読むのがタイヘン...私はBMJが好きです。しかも解析が難しく(明らかにプロの生物統計家の仕事)、理解するのが大変。ちょっとかじってても意味不明なところあるので、臨床家が全部理解するのは敷居が高すぎる気が。もうちょっとユーザーフレンドリーにならないと、エビデンスと実臨床が益々乖離してしまう...