二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ:疾患別エビデンス > 慢性腰痛(LBP)

ちょっと間が空いてしまったので、一念発起して論文読みます。Spineの最新刊から、Modic Change(MC)と腰痛の関連をみたフィンランドの横断研究を。私が関わらせていただいたコホート研究とほぼ同規模のコホート研究です。

Association Between Modic Changes and Low Back Pain in Middle Age: A Northern Finland Birth Cohort Study

研究疑問  :MCと腰痛は関連するか?
研究デザイン:横断研究
セッティング:Northern Finland Birth Cohort 1966
*OuluとLaplandの1966年産まれの96%をカバーしているレジストリ
 - 14, 31, 46歳時に調査を行った
 - それぞれ追跡割合は94%, 71%, 57%
 - 46歳調査時にOulu在住1988人にMRIの案内

P 腰椎MRI撮った1512人(研究対象者の76%)
E MCあり 
C なし
O 重度腰痛、煩わしい腰痛

MCと腰痛の関連ははっきりわかっていなので調べてみました!という研究。

【方法】
・MCは高さ(4カテゴリ)、左右・前後幅で12のサブ 分類
・腰痛の測定は質問調査
 - 過去1年の腰痛の頻度、強さ、時間帯をNRS評価
・重度腰痛は「計1ヶ月以上で疼痛NRS≥6」
・煩わしい腰痛は「計1ヶ月以上で煩わしさNRS≥6」
・交絡は 喫煙、BMI、教育水準、椎間板変性、ヘルニア
・解析はロジスティック回帰
・検者間一致度も評価

【結果と結論】 
・重度腰痛については
 - 何らかのMC 1.5 (1.1, 2.2)
 - MC1 1.5 (1.1, 2.1)
 - 前後全体MC 1.6 (1.1, 2.2)
 - 終板全体MC 1.7 (1.2, 2.5)
 - MCの高さ 1.3 (1.1, 1.4)
・煩わしい腰痛については割愛…

というわけで、MCと腰痛の統計学的に重要かつ独立した関連性が示されたとの結論。

【批判的吟味】★★★
やられていることはシンプルでわかりやすく、貴重な地域住民の悉皆データであることも考えると、価値がある研究だと思います。とくにMCの有病?割合は今後も参考にできそう。ただ、最大の欠点は研究者に整形外科医(腰痛の診療に従事している人間)が入っていないこと。著者らの所属をみると、ヘルスリサーチ系のみです。なので、研究全体的に「緩い感じ」が否めません。具体的には

・たったこれだけの交絡調整で「独立した関連」とか無理
 - 脊柱変形やアライメント、既存骨折、LSS、手術歴 
 - ほか生活習慣、仕事、精神的要素など
・腰痛の定義が緩すぎ
 - MRIまで撮るなら、RDQなどのQOLもとれたはず
 - どんな腰痛?
・多重解析しすぎ

といったところでしょうか。これくらい緩い比較で点推定値1.5前後だと、単に偶然ふくめてバイアスをみているだけの可能性が高く、結果を真に受けることができません。ってそのまま自分にブーメランで返ってくる気がする…

【コメント】
このレジストリ、QOLとってないんでしょうか。MRI1500人(対象者の3/4)も撮って、しかも縦断のデータもあるならもっとすごい研究ができそう。前も見たことある気がするので、他にあるんでしょうか?この研究に限っては、勿体ない感が強かったです。触らせてもらえないかなぁ…

ちょっと仕事でシュモール結節(Schmorl's nodes:SN)を調べる必要があり。この際教育的な論文を読む事にしました。簡単に渉猟した範囲ですが、Neurosurg Rev(2018IF2.5)に載った総説が一番良さそう。

Schmorl's nodes: current pathophysiological, diagnostic, and therapeutic paradigms

研究疑問  :SNにおける最新の知見は?
研究デザイン:文献レビュー
セッティング:全世界

Introduction
・SNは病理医であるSchmorl CGが1927年に報告
・男、T7-L1、椎体尾側/中央に多かった
・周囲には軟骨細胞と骨管構造の増生がみられた
・高さは1-9mmで、隣接椎体にも鏡で映したかのように発生することがある
・無症候性の腰椎MRIの19%にみられた
・病理解剖で~73%にみられた
・遺伝的素因、椎間板変性(DDD)との関連が示唆

Schmorl's nodes and Modic endplate changes
・1988年にModicがDDDに伴う終板変性をⅢ型(Modic change:MC)に分類
・MCはDDDの経年変化を反映してⅠ型からⅢ型に進み、腰痛と関連する
・でもMCとSNの関連はわかっていない
・多発SNとScheuermann's(ショイエルマン)病との関連が示唆
・大きなSN、拡大するSNはMC様の骨髄浮腫を伴うことが多い
・MCⅢ型はSNの表現型の1つかもしれない
・MCⅢ型に外傷など他の要因が加わってSNが発生するのかもしれない

Pathophysiology of Schmorl's nodes
・終板周囲の血管が遺残し、終板が脆弱となり、SNの誘因になるとの仮説あり
・SNは虚血の最終段階であるとの仮説もある

Clinical presentation
・腰痛
 - 骨髄浮腫を伴うSNなどに限定して関連するとの見解
 - 拡大するSNは骨折を起こしやすいかも
 - 侵入する髄核による免疫応答や、血管増生によるとの仮説あり
・骨粗鬆症性骨折
 - 小児期の骨折によりSNが発生するとの仮説
 - 一方、発達期の終板ストレスで発生するとの仮説もある
 - SNは初期の終板骨折を反映するとの考えもある
 - SNの57%が急性腰痛で発症したとの報告
 - また、骨髄浮腫を伴う腰痛の43%にSNが発生したとの報告
 - SNは外傷性に発症するとの見方が強い
 - いずれにしろSNは骨折と関連ありそう
 - SNがある高齢者は骨粗鬆症の評価と治療をすべき

Treatment of Schmorl's nodes
・椎体形成
 - 8割近くのSNに効果ありとの報告(ただし骨髄浮腫を標的に行うべき)
・固定術
 - 椎間板造影陽性のSN20/21人に効果があったとの報告
・その他
 - インフリキシマブや交通枝ブロックが効果あるとの報告

Conclusions
・多くのSNは無症候だが、免疫応答や骨脆弱性により症候性となるものがある
・症候性や他の所見を伴うSNに留意し、治療が奏功する可能性を知るべき

【コメント】
これまであまりSNは気にしていませんでしたが、先人たちは解剖や力学実験など素晴らしい仕事されています。我々臨床研究者はデータから真実に迫れるよう精進しなければ。それにしても疲れた...1時間半もかかってしまった涙...てかSNが先天性疾患とかよく言うわ...

この論文どう解釈したらいいの?とお問合せを頂いたので読んでみます。以前読んだJBJSのRCTの著者であるドイツの神経外科Dengler氏が、RCTの前にされていた研究。ちょっと旧いですが2017Spine、Level of Evidenceは1の最高評価です。

Predictors of Outcome in Conservative and Minimally Invasive Surgical Management of Pain Originating From the Sacroiliac Joint

臨床疑問 :仙腸関節症治療予後不良因子の探索
研究デザイン :メタアナリシス(MA)
セッティング :研究1 米19施設(RCT)
 研究2 欧9施   (RCT)
 研究3 米26施設(単群)

P1 仙腸関節症(MIS固定:研究1-3で326人)
P2 仙腸関節症(保存加療:研究1-2で97人)
E 各リスク要因あり
C 各リスク要因なし
O1 経過良好、有害事象(創関連、再手術)
O2 経過良好
*仙腸関節症の定義は保存加療が無効(6M<)かつ仙腸関節ブロックで除痛効果
*使用器材はおそらくTriangular titanium implants
*解析は患者背景を固定効果、施設変数などを変量効果にした混合効果モデル
*モデルには年齢、罹患期間(四分位)、交互作用項も含める?

仙腸関節症は腰痛の15-30%(とくに固定術後は35-43%)と多く、保存的加療はもうひとつ。保存とMIS固定を比較した3つの前向き試験でMIS固定が優れていることが示唆されたものの、良いアウトカムと関連する因子の探索ができるほどのサンプルサイズではなかった。ので、3つの試験を統合して調べてみました!という研究。ここまではまぁよしとします。つづいて結果は割愛して、結論は「MIS固定は保存に優り、非喫煙・オピオイド非使用・高齢などでより効果が高い」と、研究疑問と関係ないことが結論に述べられています。

【批判的吟味】★
この研究には根本的な問題が多く、非常に残念です。ざっくりまとめると

・リスク因子の探索の臨床的意義がよくわからない
・研究仮説がない
・PECO各要素の定義があいまい
・とくにOは定義すらされていない
・研究目的と関係ない結果の報告
・リスク因子候補が明示されていない
・解析モデルが明示されていない
・MAなのに、組み入れ研究の質の評価がない
・MAなのに、網羅的検索が行われていない
・背景、方法、結果、結論に一貫性がない

誤解を恐れずに述べますと、この研究(目立つ研究いくつかつまんできて適当に足し算)が強力なエビデンスとして通用するのであれば、システマティック・レビュー(SR)という研究手法がそもそも不要、EBMなんて糞くらえ!ということになります。研究結果を統合する(既存のエビデンスを合わせてエビデンス総体に迫る)ためには、誤解を招かないように、気が遠くなるような厳格な、標準化された手順があるのです。他人の褌で相撲とるんだから、ちゃんとやらないと…この研究は、残念ながらエビデンスレベル1じゃなくて星1つです。

【コメント】
以下残念な研究に出会った際の、さる素晴らしい臨床研究家コメントの意訳

・「ごっこ」を批判せずより有意義なことをしろ
・「ごっこ」をする人に悪気はなく、やる気だけ
・「ごっこ」を許容する土壌が真の研究者を産む
・「ごっこ」に惑わされないのが読者の責任

ウーンその通り。実際Dengler氏はこの2年後にJBJSにRCT載せるなど、真摯に頑張られています(そのRCTの質はさておき)。ただ、脊椎領域のオピニオンリーダーであるSpineに「研究ごっこ」が載るのはやっぱり悲しい。多くの臨床家(読み手)は「Spineに載ってるから」と結果に惑わされるでしょう。こんな糞ブログですが、読み手の研究リテラシーを高めることに一役買えれることを願っています。そうかもね!とひびいてくれる人が少しでも増えれば...

EAからコクランレビュー(CDSR:2018IF7.8)の通知がきました。スタンダード版(付録なし)でも84Pもあって読むのが超絶大変ですが、専門領域のCDSRは避けては通れません。普段の腰痛外来にも役立ちそうですし、自分が参加しているCDSR用の備忘録も兼ねて(ポイントだけ)読んでみます。オーストラリアのPT科の先生からの発信。

Workplace interventions for increasing standing or walking for decreasing musculoskeletal symptoms in sedentary workers.

臨床疑問  :職場での立ち座り推奨はデスクワーカーの腰痛に効果あるか?
研究デザイン:Systematic Review
セッティング:全世界

P デスクワーカー
I 職場での運動を増やす介入
C 介入なし/標準的な介入
O 主要:疼痛の有無/程度、疼痛関連機能障害
  副次:仕事効率、欠勤、有害事象(静脈機能障害、周産期合併症)

方法のまとめ
・検索に用いるデータベースはCENTRAL、MEDLINE、Embase、OSH UPDATE、PEDro、ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP
・先行研究の文献リストもcheckし、専門家にも他に文献ないか問い合わせ
・RCT、クラスターRCT(CRCT)、疑似RCT、質が高い前後比較試験(CBA)を包含
・2人の研究者が個別に検索、研究の抽出、データ抽出、バイアス評価を施行
・2人の研究者の結果を吟味し統一、介入の効果を統合(メタアナリシス:MA)
・アウトカム毎にMA結果の推奨度についてGRADEで評価

結果のまとめ
・10研究(RCT3、CRCT5、CBA2)955人を包含
・介入の内容は
 職場環境改善(立ち座りスペースやトレッドミルの提供)4研究
 個人への介入(仕事内容調整、歩数計、休憩時間の通知、階段使用の推奨など)2研究
 組織的介入(立ち会議、運動中のメールなど)研究なし
 複数介入の組み合わせ 5研究

・結果の詳細とエビデンスの質は以下のとおり
 (SMD/MDは負の結果で効果あり、RRは1未満で効果あり)
 職場環境改善(短期効果≤6M)
  腰痛     SMD -0.35 (-0.8, 0.1) 2RCT Low
  背部痛    SMD -0.48 (-0.96, 0.0) 2RCT Low 
  疼痛関連障害    MD -0.4 (-2.7, 1.9) 1RCT Low
 個人への介入 (短期効果)
  腰痛     SMD -0.05 (-0.87, 0.77) 2RCT Low
  背部痛    SMD -0.04 (-0.92, 0.84) 2RCT Low 
  頸部痛    SMD -0.05 (-0.68, 0.78) 2RCT Low
  肩痛     SMD -0.14 (-0.63, 0.90) 2RCT Low
  上肢痛    SMD -0.30 (-0.63, 0.90) 2RCT Low
 組織への介入
  研究なし
 複数介入の組み合わせ(短期効果)
  腰痛     RR 0.93 (0.69, 1.27) 3RCT Low
  頸部痛    RR 1.00 (0.76, 1.32) 3RCT Low
  肩痛     RR 0.83 (0.12, 5.80) 2RCT very Low
  背部痛    RR 0.88 (0.76, 1.32) 3RCT Low 
 複数介入の組み合わせ(中期効果:6M<, ≤12M)
  腰痛     MD -0.40 (-1.95, 1.15) 1RCT Low
  背部痛    MD -0.70 (-2.12, 0.72) 1RCT Low
  下肢痛    MD -0.80 (-2.49, 0.89) 1RCT Low 
  疼痛関連障害 MD -8.80 (-17.46, -0.14) 1RCT Low
 複数介入の組み合わせ(長期効果:12M<)
  腰痛     RR 0.89 (0.57, 1.40) 2RCT Low
  頸部痛    RR 0.67 (0.41, 1.08) 2RCT Low
  背部痛    RR 0.52 (0.08, 3.29) 2RCT Low 

結論
・利用可能なエビデンスは限られていて、職場で立ち座りを増やす介入が筋骨格系の症状を減らすとの結果は短期、中期、長期いずれも示されなかった。
・エビデンスの質はLow~very Lowだった。
・有意ではなかったが、いくつか効果を示唆する結果もみられた。
・なので、大きなCRCTをする必要がある。

【批判的吟味】★★★★★
研究の質については言うことはありません。経験者を仲間に入れてちゃんと応募しないとCDSRは登録できませんし、登録後はレビューグループの援助下に進めますので、質が担保されたものしか発信されません。必要な情報はひな型に沿った小見出しでよく整理してまとめられています(全部読むと1日かかります)。JAMAでもBMJでもSRは全部このCDSRに手法に準じています。

【コメント】
まぁガチでSRすると殆ど「エビデンスが足りない」「結論は出せない」になってしまうのですが、実際質が高いRCTするのは至難の業どころではありません。ちょっと評価が厳しすぎる気もしますが、でも甘くする意味もないし…EBMに固執すると臨床なんてできないし、でも己の信念だけで医療するのも独りよがりになっちゃうし…EBMと臨床経験のバランスとるのも至難の業だなぁなんて思う今日この頃。怪しい研究は効果を謳って、ガチの研究は結論でない。ヒトを対象とした研究はホントジレンマです。あ、そういえばCDSR日本語訳ボランティアにそのまま使えるな!

仕事が遅いのでヒイヒイ言いながら博士後期課程の研究デザインを進めており、現在主要アウトカム尺度をSF-36にするのか、より特異的なRMDQにするのか悩んでいます。日本人なのでJOABPEQも無視できないし~など思案していたら、RMDQを主要アウトカムにしたEA星5つのRCTがBMJ様から。トップジャーナルに脊椎関連論文でたら、勉強がてら読まない手はないでしょう。てかModic change(MC)に抗生剤って一体どういう研究なんだろう...

Efficacy of antibiotic treatment in patients with chronic low back pain and Modic changes (the AIM study): double blind, randomised, placebo controlled, multicentre trial

研究疑問  :抗生剤は椎間板ヘルニア(LDH)後のMCを伴う慢性腰痛に
       効果があるか?
研究デザイン:RCT
セッティング:ノルウェー6病院

P LDH後にMC(Ⅰ/Ⅱ)を伴う慢性腰痛患者180人
I  アモキシシリン(250×3/日)
C ブラセボ
O 主要:開始1年後のRMDQ
   副次:ODI、腰痛/下肢痛NRS、EQ-5D、有害事象
*慢性腰痛の定義は6ヶ月以上持続し、NRS≥5
*ヘルニア手術後1年以内、1ヶ月以内の抗生剤使用は除外
*MCと手術で4層のブロックランダム割付
*主解析対象はITT集団
*共分散分析でベースラインRMDQ値、MCタイプ、手術の有無を調整
*RMDQ欠測は多重補完
*MICD=4でサンプルサイズ計算
*中間解析でRMDQ差7以上になれば試験終了の計画
*Bang blinding index(実際の割付結果と参加者の予想の一致)も施行
*統計家がRで、院生がSTATAで独自に解析し結果を比較

腰痛の治療は大変で、現在研究者たちは治療効果が期待できる腰痛のサブ集団を特定しようと頑張っている。中でも以前から注目されているのはMCであり、一部に細菌の関与が指摘されている。MCがある腰痛に抗生剤が効果的であることを示したRCTが1つあるが(RMDQで8.3の差)、色々問題あり、治療としては推奨されないままである。そこでキチンとやりなおしてみました!という論文。1年でのRMDQ差は-1.6(-3.1, 0.0)となり、副次解析や感度解析の結果も同様で本研究をもってアモキシシリンの使用を支持することはできないとの結論。

【批判的吟味】★★★★★
プロトコル論文が出版されていたり、思いつく準備が全てなされている質が高いRCTだと思います。さすがBMJ様...生物統計家など、複数の研究者でチーム作らないとできない研究ですね。考察も
 Principal findings
 Comparison with the previous study
 Clinical relevance
 Limitations and generalisability
 Balancing the trial findings
 Conclusions and policy implications
の小見出しでよく構成されており、非常に読みやすいです。RoB2

1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Low risk
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Low risk

と、RCTとしての質は言うことないです。いつか自分でRCTもしてみたいので、是非お手本にします。著者に直接メールしてみようかな。プロトコル論文も読まなければ...

【コメント】
ここまですればBMJは載せてくれるんでしょうけど、相当大変...現実的な目標はちょっと端折ってJBJS狙いかなぁ(最近rejectされましたけど涙)。ちなみにアブストにintroがない。BMJ全部そうなんかな?質は非常に高い論文ですが、EA評価が高くないのは結果が負けているからか。

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