二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ:手術関連エビデンス > 周術期管理

ケースシリーズの経験を積みたいので、Spineのソレを読んでみます。Spine(だけではない?)では弱いコホート研究を無理やりケースシリーズに分類することがあり、いい論文かどうかは読んでみないとわかりませんが…未だconsensusに至らない抗血小板剤(APD)術前休薬のお話。

The Practice of Continuation of Anti-platelet Therapy During the Perioperative Period in Lumbar Minimally Invasive Spine Surgery (MISS): How Different Is the Morbidity in This Scenario?

研究疑問  :MISS術前にAPD休薬の是非は?
研究デザイン:前向きコホート?
セッティング:インドの1病院

P MISS 1587人
E APD休薬なし 240人
C1 APD休薬あり 216人
C2 APDなし 1131人
O 血腫含む周術期合併症、手術時間、出血量、輸血、入院期間
*ドレーンは留置せず
*解析はすべて3群の検定のみ

抗血小板剤は術前5-7日休薬するのが普通であるが、近年整形外傷や通常の脊椎手術で低用量アスピリンを継続しても問題ないとの報告もある。ただ、腰椎低侵襲手術(MISS)でが検証されていないので調べてみました!という研究。結果は

・入院期間はE群 2.5日 vs C1群 1.6日 vs C2群 1.7日とE群がやや長い(p<0.05)
・ほかは有意差つかず
・そもそも出血合併症も虚血イベントも皆無

でAPDやめようが続けようがあまり関係ないとの結論。

【批判的吟味】★★
残念ながら、コホート研究としては穴だらけで研究の体になっていないです。前向きで1600人も集めたから、努力賞でケースシリーズとして載せてあげるよ!という判断、理解できないわけではないですけど、脊椎分野では一番歴史ある雑誌でそれやりますか…そもそも書面でIC取得した的な記載もないし、レジストリ登録もないし、「前向き」も極めて嘘くさいです。

・そもそも仮説がわからない(休薬したいのか、したくないのか…)
 - しかも3群比較(何を比較したいのか…)
・前向きコホートなのに割付が「ランダムじゃない」だけ
 - そして解析は検定だけ(しかも超多重検定)
 - 適応交絡を一切考慮していない
・「有意差」がついた入院期間は簡単に操作できる(実差も1日ない…)
・術式の説明が「使用したretractorは径14-22mm」だけ
 - そして結果は術式別(方法に記載ないのに…)
・Tableに実数しか載せていない(%がない)

とアラを探せばきりがないのでこの辺で。これやっちゃだめ!のオンパレードで、反面教材に使えそうな研究(涙)…

【コメント】
入院がだいたい2日というのが衝撃
でした、がそれ以上得られるものは控えめに言ってナシです。そしてこの研究の数字が〇国の「なんちゃってメタアナリシス」で使われて、エビデンスが明後日の方向に向かってしまうことを考えると、ほんと何やってるんすかSpine…こんなん俺たち手術うまいだろ?というアピールでしかないじゃん…しかも超胡散臭いし…

今回はSpineのRCTを読んでみます。あまり深入りせずサラッと…中国産RCT×Spineは身構えてしまうのですが、台湾発なので期待。頚椎前方手術(ACSS)に関する研究。

Effect of Tracheal Intubation Mode on Cuff Pressure During Retractor Splay and Dysphonia Recovery After Anterior Cervical Spine Surgery: A Randomized Clinical Trial

研究疑問  :ACSS時の挿管経路は経鼻が良いか
研究デザイン:RCT
セッティング:台湾1病院

P 右進入ACSS
I  経鼻挿管
C 経口挿管
O 主要:最大カフ圧
   副次:術後発声障害
*ランダム割付は1:1の単純割付+封筒法
*発声は術後1,2,7,30日で測定
*発声障害は0-6点満点の尺度使用
*必要サンプルサイズは圧差10mmHg、SD17mmHg、欠測1/4で118人と計算
*解析は挿管経路で層別した混合効果モデル(中心にいろいろ)

ACSSの際経鼻挿管は顎先挙上がしやすく、術野が確保しやすそう。開創時の気道内圧が術後発声障害に関連しそう。経鼻だと経口より経路が自然で気道内圧が高くなりにくそう。これらの疑問をまとめて調べてみました!という研究。結果は

・最大カフ圧は経鼻 30 [12] mmHg vs 経口 18 [12] mmHg, p=0.46
・期間を通じての発声障害スコア差は 1.6 [0.36], p<0.001

などなどで、挿管経路差は最大カフ圧に影響しないものの、発声障害からの回復にはよいとの結論。

【批判的吟味】★★★
挿管経路と気道内圧の関係、気道内圧と発声障害の関係ひいては挿管経路と発声障害の関係をまとめてみるのはちょっとロジック的に厳しい(二兎を追う者は何とか…)。ほか大きなところで気になるのは

・主要アウトカムをカフ圧にする臨床的意義は?
・カフ圧差10mmHgの臨床的意義は?
・副次アウトカムに有害事象がない
・片群50くらいのサンプルサイズで色々やりすぎ
 - 何を一番やりたいのか不明瞭
 - 多重検定(図表だけでP値が40個以上…)
・結論で副次アウトカムについて主張するのは反則

など、研究の芯が定まっていないのが非常に残念でした。折角RCTするんだから、せめてもっと重要なアウトカムで、主解析はもっとシンプルにしたらいいのに…RoB2

1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Low risk
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 High risk
5. 選択的な報告 Some concerns

と、RCTとしての質はまぁまぁかと。口から挿管されたか、鼻から挿管されたか盲検化するのは現実無理でしょうから、アウトカム(発声スコア)への影響大で「4.評価者の盲検化」はHigh risk。追跡率93%は十分でしょう。レジストリに事前登録してるようですが、プロトコルへのアクセス方法が明示されていないのは気になります。

【コメント】
確かに高位やるときに顎邪魔になりにくいのはメリットかも。でも本研究とは関係ないし、鼻から挿管したら発声障害起こりにくそう!と思える内容ではありませんでした。RCTやるのは大変だし、崇高なことだけど、せっかくやるならもっとしっかりやらないと勿体ないし、参加者に申し訳ない…

5月最終日、つかの間の休息のうちにもう1本読んでおきます。たまってきたEAから臨床の役に立ちそうな論文を。Spineに載るSystematic review:SRにはあまりいい記憶がないのですが、ネタが面白そう!結局結論はでたのでしょうか。

Spinal Fusion Surgery and Local Antibiotic Administration: A Systematic Review on Key Points From Preclinical and Clinical Data

臨床疑問  :固定術中の抗生剤局所投与はSSIの予防に効果あるか?
研究デザイン:Systematic Review?
セッティング:全世界

P 脊椎固定術
I 抗生剤の局所投与
C Iなし
O SSIの発生
*Pubmed、Scopus、Webofknowredgeでkey word検索
 - on going研究も3つのレジストリで検索
*RCTも非RCTも全て包含
*Risk of biasはROBINS-Ⅰで評価

脊椎術後SSIは除圧のみで0.7‐2.3%、固定で6.7%と結構高頻度で困る。予防に創内投与が注目されているので、ここ10年の文献を検索しました!という研究。結果は…

・43研究を包含
 - 36は臨床研究、7は基礎研究
 - On goingが6研究

で、結論はバンコマイシン局所投与は効果がありそうだけど、エビデンスの質は高くないのでよくわからないというもの…もう時間がもったいな〇ので本文を細かく読むのはやめますが、抄録がすでに全然抄録じゃない…

【批判的吟味】★★
Spineでのエビデンスレベルは4と低くはされていますが、Titleとか本文に「A systematic Review」と書くのはちょっと詐〇的…何が残念かまとめますと

・ただ文献検索して、文献の一覧表作っただけ
 - Key word検索のみ(網羅的検索していない)
 - SRのレジストリ登録していない
 - メタアナリシス:MAは?
・各々の研究のROB評価結果は?
 - ちなみにRCTのROB評価はROBINS-ⅠではなくRoB2
・PRISMAに準じているとか言ったらダメ

PICO書いたり、丁寧な構成になってはいる印象ですが、やっていることはただ文献検索して一覧にしただけ…これで英語圏の発信ならホント詐欺ですが、イタリア発?なんで頑張って英語書いた努力は賞賛してもいいかもしれません。いや、でも…せめて結果は読みやすくまとめて欲しかったです。

【コメント】
エビデンス評価下げたとしても、これでSRという表記許すのは、S〇ine…手術しなきゃいけない外科医がいい研究するのは正直大変だとは思いますが、いくらなんでも文献検索して一覧にしただけの論文をSRとして載せるのはいくらなんでも…これでいいなら臨床しながらでも月1本載せれるなぁ…実績作るのはそれが一番早のかも…でもいくらなんでも…

とぜん先生が武漢からの衝撃的な論文を紹介されていたので、読んでみます。中国発論文は玉石混合(石多め)なので注意して解釈しないといけませんが、第一線からの報告に真摯に耳を傾け、臨床に活かさなければ。EClinicalMedicineという、Lancet系の由緒正しそうな雑誌(2018創刊でIFはなし)。

Clinical characteristics and outcomes of patients undergoing surgeries during the incubation period of COVID-19 infection.

研究疑問  :術後にCOVID-19を発症した場合の死亡リスクは?
研究デザイン:ケースシリーズ
セッティング:武漢4病院

P 待機手術後にCOVID-19を発症して新型コロナ感染が判明した34人
O  COVID-19発生、呼吸不全、死亡までの期間など
*術後に感染者と濃厚接触した3人を除外
 - 感染が術前か術後か判断できないので
*対象は2020.1.1~2.5の手術
*COVID-19の定義はARDS、心筋障害、腎障害、ICU入院
*手術Level(1-4;高い程高リスク)で層別

COVID-19は武漢から急速に世界中に蔓延してしまった。その潜伏期間中に意図せず行ってしまった待機手術の成績について報告します、という研究。主要な結果は以下のとおり。*期間はすべて中央値(四分位範囲)

・Level 1-4はそれぞれ 1人、11人、20人、2人
・術後合併症はARDS 11人、ショック 10人、二次感染 10人、不整脈 8人、心筋障害5人、腎障害2人
・L3手術の7人(20.6%)が死亡 (34歳~83歳)
・入院から手術までは 2.5 (1, 4)
術後からCOVID-19発症までは 2 (1, 4)
COVID-19から呼吸不全までは 3.5 (2, 5.3)
入院から死亡までは 16 (11, 25)

  よって、新型コロナ感染者に手術するのは危険かもとのメッセージ。

【批判的吟味】★★★
非常に重要な知見だと思います。ただ、研究対象は「術後にCOVID-19を発症した患者」であり、「新型コロナ感染下に手術を受けた患者」全体ではありません。COVID-19発症という未来を術前に知ることはできないので、我々が本当に知りたい情報は「新型コロナに感染(無症候)の人に手術しちゃったらどうなるか」です。そこを想像するためには、同時期に待機手術をした全員の情報(手術数だけでも)、そのうち想像できる感染者の割合、当時どういう「症候」にPCRをする方針だったか、待機手術でPCRをした割合、そのうち新型コロナ陽性になった割合、などの情報が欲しいところ。

また、手術のせいで死亡が増えたか(加速したか)?を調べるには、「似た特徴もち、手術を受けていないCOVID-19発症者との比較」が欠かせません。死亡20%は驚愕の数字ですが、手術なしでCOVID-19を発症したらどの程度死亡するか?を念頭に冷静に解釈する必要があります。そして、本研究でのCOVID-19の定義は厳しめである(だるさや軽い感冒症状だけは入らない)ことにも要注意。

ラッシュな経過であることは事実で、手術侵襲が経過を悪化させたのは間違いないでしょう。警笛を鳴らすには大げさなくらいの結果でいいと私も思います。ただ治療者には、手術を延期することで本来の病勢が悪化するというマイナス面と天秤にかけることが求められます。コロナ陽性なら手術中止に異論ある人はいないでしょうが、コロナ感染リスクが高くない人にはどうするか…そのあたり、JOAの指針は理に適ってます。

【コメント】
まぁ、COVID-19は当初思っていたより大分こわい!というのが正直な感想。まさかここまでの事態になるとは...そして、身辺に間違いなく迫ってきている。できる努力をしつつ、粛々と医療を続けるしかありませんが…

院内での周術期管理を統一する際に、術前にバイアスピリンを休薬すべきか?が議論になりました。のでエビデンスを渉猟してみることに。検索式は割愛しますが、Core Clinical Journal+Spine+Spine Jで役立ちそうな論文をPick upします。今回はエビデンスの質はさておき、結果のまとめだけ。

①とりあえずCochrane(2018IF7.8 )2018年がありました!これで解決か?
Continuation versus discontinuation of antiplatelet therapy for bleeding and ischaemic events in adults undergoing non-cardiac surgery.

研究疑問 :非心血管手術において、抗血小板剤は休薬すべきか?
研究の型 :Systematic Review
包含研究 :2018.1月までのRCTを検索
 腹部、泌尿器、整形、婦人科手術を対象
 5試験(3試験はon going)666人をレビュー
 休薬は術前5日間
主な結果 :休薬群を比較対照とした継続群の効果(人数は/1000人)
 30日死亡 RR 1.21 (0.34, 4.27)、+3人 (-9, +40)    
 輸血 RR 1.37 (0.83, 2.26)、+42人 (-19, +119)
 追加手術 RR 1.54 (0.31, 7.58)、+6人 (-7, +71)
 30日梗塞 RR 0.67 (0.25, 1.77)、-17人 (-39, +40) 
結論 :死亡、追加手術、梗塞は低エビデンスのレビューで差なし
 輸血は中レベルのレビューで差なし
 研究数がまだ不足しており、on going3研究の結果が待たれる

②凋落はげしいMedicine(2018年IF1.9)2018年の論文
Safety of continuing aspirin therapy during spinal surgery: A systematic review and meta-analysis.

 研究疑問 :脊椎手術において抗血小板剤を継続してもいいか?
研究の型 :Systematic Review?
包含研究 :観察研究含んで?4研究を包含
主な結果 休薬群を比較対照とした継続群の効果?
 出血量 -56ml (-112, -1)    
 手術時間 -19分 (-33, -4)
 輸血量  0ml (0, 0) ←効果の指標が滅茶苦茶
 心筋梗塞 OR 1.56 (0.1, 25.7)
結論 :アスピリンを継続しても出血、手術時間や輸血量は増えない 
 ←解釈も滅茶苦茶、やはり非常に怪しい論文...

③Spine J(2018IF3.2)2017年にも同じ疑問を扱ったレビューが(そんなのあり!?)
Risk of aspirin continuation in spinal surgery: a systematic review and meta-analysis.

 研究疑問 :脊椎手術において抗血小板剤を継続してもいいか?
研究の型 :Systematic Review?
包含研究 :3ケースシリーズを包含
主な結果 :手術時間 継続群 202 分 (193, 210) vs 休薬群 178分 (119, 238)
 出血量 継続群 554ml (468, 640) vs 休薬群 539ml (428, 650) 
 心筋梗塞、脳梗塞、創部感染にも差なし
結論 :本研究結果では差がでなかったが、エビデンスは不足

我々が知りたいのは抗血小板剤/抗凝固剤を継続した場合どの程度血腫のリスクがあるかと、休薬した場合どの程度梗塞のリスクがあるかです。脊椎手術では血腫=神経障害になり血腫の深刻さが全然異なるので、研究①のように他の手術と一緒にすることはできません。研究②は論外ですし、研究③からも知見は得られない。この疑問について決定的なエビデンスはないのでしょうか…

そもそもアウトカム(血腫や梗塞)は発生が極めて少なくRCTは非現実的ですし、数施設の観察研究では検証できません。解決するには国家規模のレジストリ研究か、(研究リテラシーがある)多施設でクラスター解析するしかないでしょう。おそらく施設レベルでは血腫できたら休薬、梗塞できたら継続と方針かえるでしょうから、学会レベルで各施設の方針をアンケート調査して結論だすのも意外と真実に迫れるかも。バックグラウンドが脳外科か整形外科かで違いをみるのも面白そう。

とりあえず科内のルールは「専門家パネル」で決めるしかないですね。ちなみに抗凝固剤はどうしたらいいんだろう…

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