近年レセプトデータなどの、いわゆるビッグデータを用いた研究が増えてきています。ビッグデータは各データは浅い（粗い）ものの、悉皆性の高さや全体としてのデータ量が大きいことから、これまでの施設ベースの研究とは異なった切り口のエビデンスを創出することが期待されます。脊椎関連では国家規模のレジストリであるSwespineや、アメリカの公的医療保険データであるMedicareを使った研究をみかけますが、今回は後者を用いたビッグデータコホート研究の例として、CORR（2019IF4.3；整形外科5位）の論文を読んでみます。

What Is the Value of Undergoing Surgery for Spinal Metastases at Dedicated Cancer Centers?


研究疑問 ：特定がんセンターでの脊椎メタ手術の費用対効果は？
研究デザイン ：データベース研究
セッティング ：Medicare（原則アメリカの65歳以上全員が加入）
＊2005～2014のdataを使用

P 脊椎メタで手術を受けた患者（椎体形成のみは除く）
E 特定がんセンターで手術
C 特定がんセンター以外で手術
O 合併症/コスト（術後90日）

特定がんセンターでは、Medicareでも例外的に包括支払いではなく出来高払いが行われる。担癌患者の寿命伸延に伴い脊椎メタおよびその手術が増加し、効果は報告されている。しかしがんセンターが費用に見合う効果を提供しているかは不明である。そこで調べてみました！という研究。

【方法】
・ICD-9コードで「除圧術」「固定術」「脊椎メタ」を同定
・「がんセンターかどうか」も同定
・ほか背景因子として以下を同定
　- 年齢、性、地方、低所得地域かどうか、原発巣、合併症
・施設因子として以下を同定
　- 都心か、病床数、がん認定病院か、脊椎メタ手術数、公私
・手術因子として以下を同定
　- 術式、手術椎間数、術前放射線/化学療法
・合併症の定義は以下
　- 創部、循環、塞栓、敗血症、肺炎、尿路感染、腎、救急受診、
　  インプラント問題、再手術、再入院、死亡
・コストは手術日から術後90日までを集計
・1138/17776（6%）が特定がんセンターの手術だった
・解析はまず検定
・合併症の発生割合差は混合効果ロジスティック回帰
　- コストの差はγ分布/対数リンク？の混合効果モデル
　- いずれも施設因子で層化し、背景因子と手術因子で調整

【主な結果と結論】 
特定がんセンター vs 非特定がんセンターで差がついたのは以下
　敗血症 7% vs 10% aOR 0.54 (0.40, 0.74)
　尿路感染 19% vs 28% aOR 0.61 (0.50, 0.74)
　腎障害 9% vs 13% aOR 0.55 (0.42, 0.72)
　救急受診 27% vs 31% aOR 0.78 (0.64, 0.93)
　死亡 39% vs 49% aOR 0.75 (0.63, 0.89)
　コスト差 -14802$ [SE 1362]; p<0.001 　

との結果で、特定がんセンターは質が高く低コストな医療を提供しており、その仕組みを他の病院も学ぶべきでしょうとの結論。

＜Limitationのまとめ＞
・著者全員が特定がんセンター所属だった
　- でもちゃんと報告してますし、data自体は客観的です
・細かな術式の情報がない
　‐ 固定のみが想定外に多かったのも変
・若年層が入っていないので一般化に限界
　- でも特定がんセンターの例外的包括支払はMedicare受給者に限定
　- 特定がんセンターの価値をみる研究としては妥当な対象
・施設因子に総スタッフ数、看護師比率、レジストリへの参加がない
　- でも経時変化する変数だから捕まえれない
・術者の経験や技量のデータもない
・施設による手術テクノロジーのデータもない
・がんの状態のデータもない

先日介入の効果をみる前向きコホート研究（非RCT）を読みましたが、引き続きお手本となるコホート研究を読んでみます。ある特徴が将来のアウトカムと関連するか？という予後をみる研究については、前向きコホート研究が最強になります。まぜなら「ある特徴」は介入と違ってランダム割付することができず、RCTが不可能だからです。それこそ研究デザイン力が結果の精度に大きく影響する臨床疑問になります。やぱりお手本なんで、JAMA様から…

Long-term risk of incident vertebral fractures

研究疑問 ：低骨密度（BMD）は将来の骨折と関連するか？
研究デザイン ：前向きコホート
セッティング ：Study of Osteoporotic Fractures（SOF）
＊1986年に開始、米4施設で構成

P 高齢白人女性（平均年齢69歳）
E　  既存骨折あり
C 既存骨折なし
O 新規骨折

P 高齢白人女性（平均年齢69歳）
E　  低BMD（単位は1SD）
C BMD正常
O 新規骨折

以前に低BMDと椎体骨折の関連、および既存椎体骨折と続発椎体骨折との関連について報告したが、平均3.7年のfollowと短かった。ので、15年以上観察した報告をまとめてみますとの研究。

【方法】
・細かな研究計画は先行研究参照
　- 黒人女性はリスクが低いので含んでいない
・研究参加9704人
　- 第8回調査対象は4284人（44%）
　- 実際に受診したのは2797人（29%）
　- うちX線が撮れて、読めて、ベースラインX線もある2680人（28％）を解析
・X線ではT4-L4の前方・中央・後方椎体高を測定
　- まず盲検化された3人でスクリーニング
　- 各X線で一番変形が強そうな椎体を、正常/微妙/たぶん骨折に評価
　- たぶん骨折だけ細かく測定
　- ランダムサンプル503人で試し測定
　-感度は「既存骨折」「新規骨折」それぞれ97%, 100%
・「既往骨折」の判定には前方/後方、中央/後方、後方/尾側椎体の後方を使用
　- いずれかが3SD未満の場合に「既存骨折」
・「新規骨折」の判定には前方、中央、後方を使用
　- いずれかが20％もしくは4mm減高で「新規骨折」
・BMDは踵骨、橈骨、大腿骨、大腿骨頸部、腰椎で測定

＜解析＞
・まず本研究対象2680人と非対称7024の背景を比較
・骨折時期はわからないので（Coxではなく）ロジスティック回帰
　- まず年齢と施設で調整
　- 続いてさらに骨粗鬆症加療、非脊椎骨折既往、BMI、喫煙習慣で調整
・ 年齢/施設モデルでROC解析（各BMD部位で）
　- さらに70歳以上/既存骨折で層化した解析も
・BMDと既存骨折で絶対リスクを算出

【主な結果と結論】 
・487（18.2％）に新規椎体骨折が発生
　- 既存骨折ありは163/394（41.4%）、なしは324/2286（14.2%）
　- 既存骨折のオッズ比は4.21 (3.33, 5.34)
・低BMD（1SD単位）も新規骨折の発生と関連
　- （大腿骨で）オッズ比 1.78 (1.58, 2.00)
・大腿骨BMD‐2.5SD未満＋既存骨折ありの新規骨折発生は56%
　- 一方BMD正常で既存骨折は9%

既存骨折ありと低BMDはいずれも独立した新規骨折のリスク因子であり、既存骨折があり更に低BMDなら注意！との結論。

＜Strength / limitationのまとめ＞
・地域住民を対象とし、サンプルサイズが多く、15年目のX線を用いている。
・高齢白人女性以外（他の人種や男性）に結果が当てはまるかは不明
・生存者の多くが再診したが、再診しなかった人よりベースラインが健康だった
　- ので、骨折リスクを過小評価している
・腰椎と大腿骨のBMDはベースラインの2年後に測定
　- でもベースラインで測定した踵骨や橈骨とかわらない結果

本日は私の人生の転帰ともなった臨床研究デザイン塾でした。コロナ渦の影響でWeb開催になったのですが、これはこれでコンパクトにまとまっていい会だなぁと改めて刺激をいただきました。私の班の皆さんもそうだったのですが、やはり臨床医が一番調べたいのは「介入の効果」だなと再認識。理想としてはRCTでしょうが、費用面ほか高根の花、というか非現実的。じゃあどうしよう？というのが切実な問題です。RCT頑張っても選択バイアスは問題ですし。個人的には前向きコホートしかないんじゃないかな？と思っています。ので、今回はお手本として「介入の効果をみる前向きコホート」を読んでみます。JAMA様なら間違いないでしょう！

Surgical vs nonoperative treatment for lumbar disk herniation: the Spine Patient Outcomes Research Trial (SPORT) observational cohort

研究疑問 ：腰椎椎間板ヘルニア（LDH）に手術は有効か？
研究デザイン ：前向きコホート
セッティング ：Spine Patient Outcomes Research Trial（SPORT）
＊RCTとRCT拒否者で構成された前向きコホートで構成
＊米11州13施設

P LDHによる根症状（6W以上）がある患者
I 手術
C 保存（指導、PT、NSAIDｓなど）
O 主要：SF-36（BP/PF）、ODI（3M, 6M, 1Y, 2Y）
　 副次：治療成功感、就業、満足感、坐骨神経痛

SPORT（RCT）におけるITT解析では手術と保存に差が出なかった。でもRCTは一般化に問題があるし、介入が定期手術なのでクロスオーバー（手術群⇄保存群）がITT解析の結果を歪める。ので、SPORTでは前向きコホート研究もするんですよ！という研究。

【方法】
・細かな研究計画はプロトコル論文参照
・看護師が適格者を抽出し、RCTか観察研究への参加を提案
　- 観察研究を選んだ患者は医師を受診
　- 手術かそのまま保存かを自己選択
・手術はopen diskectomy
・坐骨神経痛の程度はSciatica Bothersomeness Indexで測定
・アウトカムはベースラインからの変化と改善者の割合として比較
　- 保存群は割付時をベースライン、手術群は手術直前をベースライン？
　- 測定日がズレた場合は、線形補完した平均値を使用
・解析モデルには欠測とアウトカムに関連する変数を投入
　- 複数測定の影響に変量効果モデルを使用

【結果と結論】 
・潜在適格者1991人中1244人がSPORTに参加
　- 743人が前向きコホートに参加（手術希望521人/保存希望222人）
・参加者の97％が1回は測定でき、解析に組み入れ
　‐ 各測定時点での測定割合は82‐89%
・手術⇄保存のクロスオーバーで結局手術528人/保存191人
・保存治療の内訳以下
　- 指導92%、NSAIDs58%、麻薬系35%、PT43%、ブロック38%
・手術合併症は以下
　- 輸血2人、硬膜損傷2％、再手術1年7%2年9%（半分が再発で）
・主な効果は以下（手術 vs 保存）
　BP変化量 (3M) 40.9 vs 26.0 差14.8 (10.8, 18.9)
　PF変化量 (3M) 40.7 vs 25.3 差15.4 (11.6, 19.2)
　ODI変化量(3M) -36.1 vs -20.9 差 -15.2 (-18.5, -11.8)
　BP変化量 (2Y) 42.6 vs 32.4 差10.2 (5.9, 14.5)
　PF変化量 (2Y) 43.9 vs 31.9 差12.0 (7.9, 16.1)
　ODI変化量(2Y) -37.6 vs -24.2 差 -13.4 (-17.0, -9.7)

このように、手術群の方が改善がよかった！が、自己申告のアウトカムなので解釈は慎重に行うべきであるとの結論。

＜向学のためにlimitationのまとめ＞
・適格基準が厳しいので、結局一般化に支障
　- 6W我慢できなかった人が含まれていない
　- でもガイドラインでは6W待つわけだから影響は小さいでしょ
・保存的加療は多様すぎる
　- 一部無効だったり有害だった場合に手術の効果を誇張
　- でもだいたいどの治療も効果あるとされている
・欠測が14～18%あった
　- でも複数の感度解析で結果が覆らないことが示された
・盲検化されていないうえに、アウトカムが自己申告
　- 後療法への意欲、期待、変化への気づきなどが結果を修飾
・すべての患者や術者の要因を考慮することは不可能
　- 未測定交絡がどの程度結果に影響しているかは不明