二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ: 骨粗鬆症

現在執筆中の論文ドラフトを教員先生方に添削していただきました。大分イイ感じだな!と密かに思っていたところ、的確なご指摘でボロボロに。いつになったら一人前になれるのか不安しかない…ですが、気を取り直して(今更)先行研究を深読みしてみます。以前紹介AIMの論文の著者である、Kado氏が後弯関連の研究の第一人者である模様。先駆けて発信されたJAGS(2018IF4.1)の2004年の論文を。

Hyperkyphotic posture predicts mortality in older community-dwelling men and women: a prospective study.

研究疑問  :後弯は死亡と関連するか?
研究デザイン:前向きコホート研究
セッティング:Rancho Bernardo(米)
*1972-1974に先行コホート研究
 - 30-79歳6629人(82%)を対象
 - 1988-1991に生存者に追試を提案
 - 80%が同意し、1997.1月まで追跡

P 地域住民 1353人
E 後弯姿勢あり 
C 後弯姿勢なし
O 死亡発生(平均4.2年追跡)
*後弯姿勢の判定はブロック法
 - 放射線台に仰臥位で測定
 - 顔面が台に平行になるように体位をとる
 - 平行になれなければ、1.7cmブロックを追加
 - 1個でも入れば後弯あり
*生存を毎年確認
 - 1997.1月時点で80.5%を追跡
*死者の96%の死亡診断書を取得
*解析にはCox比例ハザードモデルを使用
 - 交絡因子はbackward selection(p<0.1)で選定
 - 年齢、性、BMI、OA、喫煙習慣、歩行習慣、登り困難、不安感を採用
 
<結果のまとめ>
・後弯は男性に多かった(44% VS 22%; P<0.001)
・最終モデルのハザード比 1.40 (1.08, 1.81)
・性別と後弯の交互作用P=0.53
・後弯ありの死因は動脈硬化が多かった

となり、高齢男女において後弯姿勢は早期死亡のリスクであるとの結論。

<Introのまとめ>
・後弯と病的状態が関連するので、死亡と関連するかも。
・2つの先行研究は交絡の調整が不十分
・簡便なブロック法で測定した後弯が死亡と関連するか?

<考察のまとめ>
・多くの変数で調整した頑健な結果
・男女ともに後弯は死亡と関連
 - 女性のみリスクという知見に反する結果
・後弯割合は既報では女>男、本研究では男>女性
 - ブロック法は頚椎と胸椎の後弯を反映
 - 頚椎後弯が男性に多いため?
・後弯姿勢は骨粗鬆症のせいと考えられている
 - すなわち後弯と死亡の関連は骨粗鬆症の代替
 - でも骨粗鬆症で調整して結果がでたのでおかしい
・なぜ後弯は独立した死亡リスクなのか?
 - 身体的加齢の指標だから?
 - マウスの実験で示されている
・その他の原因は?
 - 既報にあるとおり、肺機能かも
 - 新たに後弯と動脈硬化死亡との関連が示された

<強みと弱み>
Limitation
・中流階級以上の白人が対象
・椎体骨折を調整していない
・残余交絡
・死因別の解析には検出力が足りない
・死因の誤分類

Strength
・骨粗鬆症に関係なく地域住民全体を対象
・男女を組み入れ
・ブロック法は簡便で臨床利用しやすい

【批判的吟味】★★★★
私がやりたいことが16年前にもうなされてました…よく作り込まれた研究。弱点を探してadd onするロジックじゃないと、発信できません。頑張ってアラを指摘するとしたら

・追跡割合80.5%はちょっと物足りない
・参加呼びかけ(1700 人?)は地域人口の20%くらい?
 - 代表性の問題
・ブロック法の誤分類
 - 免荷で測定、腰椎後弯が考慮されない
・Backward serectionで交絡因子決めるの微妙
・後弯-死亡のメカニズムが浅い

でしょうか。うーん押しに欠けるなぁ。いい研究です…

【コメント】
自分の研究結果の問題を述べて、それを改善した次の研究をやって、第一人者としてAIMに総説も書いて、、と研究者の鑑のようなKado先生。たいへん参考になりました。ただ脊椎外科医としては、仰臥位で後弯測る時点でオイオイ!と思うわけで、ここをうまく英語で表現できればいい研究になるはず、頑張ってみるしかないです。というか、今更ロジック練り直すとかしてる時点でダメダメな気が…いや、これも勉強(修行)…

「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」のReview4本目、今度は2007Osteoporos Int(2018IF3.8)掲載の論文です。元ネタはNEJM様。読むの大変そう…

Teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and mild or moderate renal impairment

研究疑問  :テリパラチドの効果は腎機能によって異なるか?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:世界17ヶ国

P1 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR≥80ml/min 885人
P2 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR50-79ml/min 648人
P3 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR30-49ml/min 83人
I1 テリパラチド 40μg/D
I2 テリパラチド 20μg/D
C ブラセボ
O 主要 :新規椎体骨折(画像的)
   副次 :他の骨折/大腿骨頚部骨折発生率
      骨密度、骨代謝マーカー、身長など
安全性:有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準の詳細
 - 既存椎体骨折あり or BMD-1SD以下
・除外基準
 - 骨代謝異常、骨粗鬆症治療歴など
・全員にCa1000mg/日とVD処方
・椎体骨折は放射線科医が(やっぱり)Genant分類
・骨密度は腰椎を毎年、大腿を3Yで測定
・代謝マーカーはPINP
・主解析は腎機能、要因、交互作用項を含めたロジスティック回帰
・割付法の詳細や解析対象集団は?投与期間は?

【結果と結論】
結果は各Pに共通してテリパラチドはPIMP・BMDを増やし、椎体骨折もその他の骨折も減少させ(いずれも交互作用のp値>0.05)、有害事象にI/C間や各P群で差はなかったなどなどの結果。Conclusionの項はなし。Bottom Line Messageは…

【批判的吟味】★★★★
表もわかりにくいし、記載も冗長でちょっと読みにくかったです。結局テリパラチドはいいよ!ということでしょうが、いまいち研究に芯がなくつかみどころがない印象。もと論文もNEJMにしてはシンプルすぎる(欲しい情報がしっかり記載されていない)し、ちょっと拍子抜け。RoB1も、

1.割付けの盲検化 Unclear
2.割付けの隠蔽化 Unclear
3.参加者/治療者の盲検化 Unclear
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Unclear
6. 選択的な報告 Unclear

と、RCTとしての質はまぁまぁで、バイアスリスクは低いとは言えません。もと・サブ論文いずれにも盲検化の詳細の記載が見当たりませんし、プロトコルにも簡単にアクセスできない。数とかやっていることはすごいですが、現代目線?ではかなり粗いです。

【コメント】
この粗さで(もと論文が)NEJMに載るのはやっぱり意外
、20年前だからか。すなわち最近研究の敷居は大分上がっているということでしょう。今後ますます臨床家から発信するのは難しくなりそうなので、EBMがどこに向かうのかちょっと不安になります。

「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」のReview3本目、また2011JBMR(2018IF5.7)掲載の論文です。今回もNEJM様に載ったFREEDMという大きな研究のサブグループ解析、本論文Top journal→サブ解析JBMRってのが王道なんでしょうか。

Effects of Denosumab on Fracture and Bone Mineral Density by Level of Kidney Function

研究疑問  :デノスマブの効果は腎機能によって異なるか?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:世界多施設(何施設?)

P1 骨粗鬆症女性 eGFR≥90ml/min 842人
P2 骨粗鬆症女性 eGFR60-89ml/min 4069人
P3 骨粗鬆症女性 eGFR30-59ml/min 2817人
P4 骨粗鬆症女性 eGFR15-29ml/min 73人
I デノスマブ 60mg/6M×6
C ブラセボ/6M×6
O 主要 :新規椎体骨折(画像的)
   副次 :他の骨折/大腿骨頚部骨折までの時間
      骨密度、骨代謝マーカー
安全性:有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準の詳細
 - 腰椎もしくは大腿でBMD-2.5~‐4.0
・除外基準
 - 骨代謝異常、骨粗鬆症治療歴など
・5歳で区切った層別クランダム化
・全員にCa1000mg/日、VD低いとVDもついか
・椎体骨折は放射線科医が(やっぱり)Genant分類で評価
・骨密度は腰椎を毎年、大腿を3Yで測定
・代謝マーカーはCTXとPINP
・解析対象はITT
・主解析は年齢層を調整したロジスティック回帰
*細かな解析法は割愛

【結果と結論】
結果は各Pに共通してデノスマブは骨折抑制とBMD改善に効果あり、有害事象にI/C差はなく、交互作用のP値も有意ではなかったので 腎機能に関係なく、デノスマブは効果的との結論。ちなみにプラセボを基準としたデノスマブの新規骨折発生オッズ比は
P1 0.33 (-0.16, 0.66)  ←下限誤記載?
P2 0.23 (0.15, 0.34)
P3 0.38 (0.26, 0.59)
P4 0.31 (0.02, 5.08)
と、軒並み1/3くらいに発生が抑えられたとの事。

【批判的吟味】★★★★★
JBMRでも誤記載あるんだな~と思うと、ちょっと自分の論文心配になってきます。この結果みたらデノスマブ使いたい気は確かにしますね。RoB1は、

1.割付けの盲検化 Unclear
2.割付けの隠蔽化 Unclear
3.参加者/治療者の盲検化 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Low risk
6. 選択的な報告 Low risk

と、RCTとしての質は高いです。NEJMに載るくらいだから、割付の盲検化と隠蔽化も絶対ちゃんとしてるはずですが、元論文にも、簡易版プロトコルにも詳細がみつけれなかったのでunclear。P各群でのI/C別欠測数はわからないですが、そもそもの追跡割合が94.7%もあるので、「アウトカムの追跡」はLow riskにしました。

【コメント】
NEJMでも、本文中には欲しいdata載ってないことが多いのは意外。約10年前だからか?やってみて痛感しましたが、1人だと結構悩みます。SRはやっぱ最低2人で独立してやって、擦り合わせないと絶対だめですね。いよいよナンチャッテSRに優しくできなくなりそう…にしてもやっぱり椎体骨折の判定はGenant分類、ちゃんと知っとかないと。終わったらもと論文読みます。明日までのあと1本...やばい…ミーティング準備もあるのに…

「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」のReview2本目、2007JBMR(2018IF5.7)掲載の論文です。いまやFirst choiceになっているアレンドロネートの効果をみた、歴史に残るFIT研究(FIT1;Lancet1996、FIT2;JAMA1998)全体を腎機能でわけたサブグループ解析。

Alendronate Treatment in Women With Normal to Severely Impaired Renal Function: An Analysis of the Fracture Intervention Trial

研究疑問  :アレンドロネートの効果は腎機能によって異なるか?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:米11施設

P1 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR≥45ml/min 5877人
P2 閉経後骨粗鬆症女性 eGFR<45ml/min 581人
I アレンドロネート 5mg/D 2Y(1Yで10mgに) 
C ブラセボ/D 2Y
O 主要 :臨床的骨折(4.5Y)
   副次 :他の骨折、骨密度、骨代謝マーカー
安全性:vital sign、血液検査、有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準の詳細
 - 大腿骨頚部 ≤ 0.68 g/cm2
・除外基準
 - Cr > 1.6 mg/dl、骨代謝異常、骨粗鬆症治療歴など
・施設で層別したブロックランダム化(サイズ10)
・Ca摂取<1000mg/日にはCaとVD処方
・椎体骨折48Mは放射線科医がGenant分類で評価
・骨密度は大腿・腰椎を12, 24, 36, 48Mで測定
・解析対象はITT
*細かな解析法は割愛

【結果と結論】
結果のまとめは以下のとおり
・P1<P2でBMD増加効果が高かった
 (4.8% vs 5.6%; p=0.04)
・IはCより6.6 ± 5.6%BMD増
 - が、治療前BMDの高低で効果はかわらなかった(p=0.75)
・骨折減少効果はP2でOR 0.78 (0.51, 1.21)、
 P1でOR 0.80 (0.70, 0.93)
 - P1とP2で効果に差はみられず(p=0.89)
・P1とP2で有害事象の発生に差はみられず 

よって腎機能低下の有無に関係なく、アレンドロネートはBMDを増やして骨折を減らす効果があるとの結論。

【批判的吟味】★★★★★
P2(腎機能低下群)はnが少なく「有意差」はでなかったものの、P1との交互作用のP値が大きかったり、推定値がP1と一貫してそう!ということで、「効果あり」との解釈でしょうか。これが10年以上前にJBMRに受け入れられているのは興味深いです。RoBは(RoB2ではなく、RoB1にて)、

1.割付けの盲検化 Low risk
2.割付けの隠蔽化 Low risk
3.参加者/治療者の盲検化 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Unclear
6. 選択的な報告 Low risk

と、RCTとしての質は高いです。P各群でのI/C割付数や各欠測数についての情報はないので「アウトカムの追跡」はUnclear。ただLancet1996もJAMA1998も追跡割合90%超だし、I/Cで差はなさそうなので実際はLowの評価でもいいのかも。ここもどう判断するか擦り合わせが楽しみです。

【コメント】
やっぱりデータ抽出など入れると3-4時間平気でかかります。共同研究者でもこの労力、やっぱりガチのSystematic reviewはタイヘンです。この研究でも椎体骨折の判定はGenant分類(放射線科による読影のみ)、より臨床的な判定方法を確立する必要があると切に感じます。あと2本火曜までにやらなきゃ...外出自粛かもしれないけど、そもそも外出する時間ねぇ…

現在粛々とCochrane Review(CR)をお手伝いしています。手順としては

 ① Title登録(Cochrane GroupからOKもらう)
 ② Protocol論文の発表
 ③ Title/Abstractで一次スクリーニング
 ④ 本文で二次スクリーニング(包含研究決定)
 ⑤ データ抽出とRisk of Bias評価
 ⑥ 解析
 ⑦ 論文化

になり、我々共同研究者の主な役割は③④⑤を筆頭著者とは別にやって、すり合わせてを行うこと。現在④まで済んで、包含する研究(8本)が決定しました。Systematic Reviewは気の遠くなる作業...折角なので読み込んだ研究まとめていきます。テーマは「腎機能障害(CKD;ステージ3以上)がある骨粗鬆症の薬物治療」で、1本目はCMRO(2018IF2.3)掲載の、ACTIVEというJAMAに載ったたいそうな研究のサブグループ解析。日本未承認のAbaloparatideの効果をみています。

Abaloparatide in patients with mild or moderate renal impairment: results from the ACTIVE phase 3 trial.

研究疑問  :CKDでのAbaloparatideの効果は?
研究デザイン:RCT(のサブグループ解析)
セッティング:世界80施設

P1 閉経後骨粗鬆症女性CKD1 660人
P2 閉経後骨粗鬆症女性CKD2 1276
P3 閉経後骨粗鬆症女性CKD3-4 527
I1 Abaloparatide 80μg/D 18M
I2 テリパラチド 20μg/D 18M 

C ブラセボ/日 18M
O 主要 :新規椎体骨折(無症候性ふくむ)
   副次 :他の骨折、骨密度、骨代謝マーカー
安全性:vital sign、血液検査、有害事象など

【方法の詳細】
・包含基準詳細
 - eGFR≥37mL/min以上
 - 65歳未満:椎体骨折あり+Tスコア-2.5~-5.0
   65歳以上:椎体骨折あり+Tスコア-2.0~-5.0
   or Tスコア-3.0~-5.0
・除外基準
 - 骨代謝異常、骨肉腫、骨粗鬆症治療歴など
・置換ブロックランダム割付(サイズ6、1:1:1)
・テリパラチドのみopen
・全員にCaとVD処方
・新規椎体骨折は放射線科医がGenant分類で評価
 - 骨折判定で第2第3の放射線科医が追証
・骨密度は大腿・腰椎を0, 6, 12, 18Mで測定
・骨代謝マーカーはs-PINP、s-CTS
 - 0, 1, 3, 6, 12, 18Mで測定
・解析対象はITT、mITT、PP
・欠測を多重補完した解析も施行
*細かな解析法は割愛

【結果と結論】
結果はどのサブグループでも骨密度改善、新規骨折予防、有害事象全体の発生についてAbaloparatideとテリパラチドで差はみられず(いずれもプラセボより良い)、有意差がついたのは高CaについてGFR≤60mL/min群および全体でAbaloparatideがテリパラチドより少なかった(3.6% vs 10.9%; p=0.008, 3.4% vs 6.4%; p=0.006)点のみ。よって腎機能低下がある場合にはAbaloparatideを使用することが支持されたとの結論。

【批判的吟味】★★★★★
テリパラチドは既に市販され、専用キットの使用が義務付けられているため盲検化できず。あとの点は(JAMAに載るくらいなので)言うことない(はず)です。アウトカムが形態的骨折ってのは臨床的に引っかかりますが(側弯あってもちゃんと読影できてるのか?)。RoBは(RoB2ではなく、今回のCRではRoB1使う様子)、

1.割付けの盲検化 Low risk
2.割付けの隠蔽化 Low risk
3.参加者/治療者の盲検化 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. アウトカムの追跡 Low risk
6. 選択的な報告 Low risk

と、RCTとしての質は高いです。RoB2に比べ、RoB1は評価も単純で高めにつく?テリパラチドへの割付はopenですが、アウトカムはX線評価なので「割付の盲検化」はLow。欠測は14%ありますが、多重補完した感度解析もしてますし、脱落数も各群だいたい同じなので「アウトカムの追跡」もLowかな?筆頭著者の評価はどうなんでしょう。

【コメント】
本論文の主旨ではないですが、Abaloparatide良さそうです。また本邦の治験結果でたら読まないと。今回は3時間くらいかかりました。サブグループ解析なので、詳細な方法は元論文読まないといけないし、何ならプロトコル読まないといけないのでなかなか大変。あとはここからP3(CKD3)のデータを抽出したら1本終了!あと3日で期限なので、1日1本ずつ何とか頑張らなきゃ...

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