二択で迷ったらアグレッシブな方を選べ

本ブログのコンセプトは 「外科系臨床医に臨床研究について知ってもらう」です。自分で勉強したことを備忘録として気ままに書いていますので、情報の真偽については責任を負いかねます。また専門性が高い方にとっては内容が浅い点、分量が多くて読み辛い点もご了承くださいませ。

カテゴリ: 疾患別エビデンス

近年レセプトデータなどの、いわゆるビッグデータを用いた研究が増えてきています。ビッグデータは各データは浅い(粗い)ものの、悉皆性の高さ全体としてのデータ量が大きいことから、これまでの施設ベースの研究とは異なった切り口のエビデンスを創出することが期待されます。脊椎関連では国家規模のレジストリであるSwespineや、アメリカの公的医療保険データであるMedicareを使った研究をみかけますが、今回は後者を用いたビッグデータコホート研究の例として、CORR(2019IF4.3;整形外科5位)の論文を読んでみます。

What Is the Value of Undergoing Surgery for Spinal Metastases at Dedicated Cancer Centers?


研究疑問 :特定がんセンターでの脊椎メタ手術の費用対効果は?
研究デザイン :データベース研究
セッティング :Medicare(原則アメリカの65歳以上全員が加入)
*2005~2014のdataを使用

P 脊椎メタで手術を受けた患者(椎体形成のみは除く)
E 特定がんセンターで手術
C 特定がんセンター以外で手術
O 合併症/コスト(術後90日)

特定がんセンターでは、Medicareでも例外的に包括支払いではなく出来高払いが行われる。担癌患者の寿命伸延に伴い脊椎メタおよびその手術が増加し、効果は報告されている。しかしがんセンターが費用に見合う効果を提供しているかは不明である。そこで調べてみました!という研究。

【方法】
・ICD-9コードで「除圧術」「固定術」「脊椎メタ」を同定
・「がんセンターかどうか」も同定
・ほか背景因子として以下を同定
 - 年齢、性、地方、低所得地域かどうか、原発巣、合併症
・施設因子として以下を同定
 - 都心か、病床数、がん認定病院か、脊椎メタ手術数、公私
・手術因子として以下を同定
 - 術式、手術椎間数、術前放射線/化学療法
・合併症の定義は以下
 - 創部、循環、塞栓、敗血症、肺炎、尿路感染、腎、救急受診、
   インプラント問題、再手術、再入院、死亡
・コストは手術日から術後90日までを集計
・1138/17776(6%)が特定がんセンターの手術だった
・解析はまず検定
・合併症の発生割合差は混合効果ロジスティック回帰
 - コストの差はγ分布/対数リンク?の混合効果モデル
 - いずれも施設因子で層化し、背景因子と手術因子で調整

【主な結果と結論】 
特定がんセンター vs 非特定がんセンターで差がついたのは以下
 敗血症 7% vs 10% aOR 0.54 (0.40, 0.74)
 尿路感染 19% vs 28% aOR 0.61 (0.50, 0.74)
 腎障害 9% vs 13% aOR 0.55 (0.42, 0.72)
 救急受診 27% vs 31% aOR 0.78 (0.64, 0.93)
 死亡 39% vs 49% aOR 0.75 (0.63, 0.89)
 コスト差 -14802$ [SE 1362]; p<0.001  

との結果で、特定がんセンターは質が高く低コストな医療を提供しており、その仕組みを他の病院も学ぶべきでしょうとの結論。

<Limitationのまとめ>
・著者全員が特定がんセンター所属だった
 - でもちゃんと報告してますし、data自体は客観的です
・細かな術式の情報がない
 ‐ 固定のみが想定外に多かったのも変
・若年層が入っていないので一般化に限界
 - でも特定がんセンターの例外的包括支払はMedicare受給者に限定
 - 特定がんセンターの価値をみる研究としては妥当な対象
・施設因子に総スタッフ数、看護師比率、レジストリへの参加がない
 - でも経時変化する変数だから捕まえれない
・術者の経験や技量のデータもない
・施設による手術テクノロジーのデータもない
・がんの状態のデータもない

【批判的吟味】★★★★
「施設効果」という介入の効果をみる研究なので理論的にはRCTがbestですが、施設へのランダム割付とか無理だし、盲検化もできないので実質データベース研究一択です。データベースはテーマに沿っているし、悉皆性も高いので相当いい研究!どうしても各変数は浅くなってしまい、(limitationにかなり厚く書かれていますが)原疾患や脊椎病巣の病状、術者の経験と技量、術式など最も重要な因子が未測定/残余交絡となって大きく比較の質を損ねてはいます。が、有意にならなかったアウトカムも含め、軒並み特定がんセンター>非特定がんセンターだったことからも、結果は頑健かと。小規模だけど深い研究と比べると、対象の代表性や純粋な検出力に大きな優位性があります。

【コメント】
研究テーマによっては相当有効なデータベース研究、データベースへのアクセスやデータソース突合の敷居が下がって、日本でももっと色々できるようになれば素晴らしいです。研究デザイン力や解析の引き出しを増やして、未来にそなえなきゃ…

先日介入の効果をみる前向きコホート研究(非RCT)を読みましたが、引き続きお手本となるコホート研究を読んでみます。ある特徴が将来のアウトカムと関連するか?という予後をみる研究については、前向きコホート研究が最強になります。まぜなら「ある特徴」は介入と違ってランダム割付することができず、RCTが不可能だからです。それこそ研究デザイン力が結果の精度に大きく影響する臨床疑問になります。やぱりお手本なんで、JAMA様から…

Long-term risk of incident vertebral fractures


研究疑問 :低骨密度(BMD)は将来の骨折と関連するか?
研究デザイン :前向きコホート
セッティング :Study of Osteoporotic Fractures(SOF)
*1986年に開始、米4施設で構成

P 高齢白人女性(平均年齢69歳)
E   既存骨折あり
C 既存骨折なし
O 新規骨折

P 高齢白人女性(平均年齢69歳)
E   低BMD(単位は1SD)
C BMD正常
O 新規骨折

以前に低BMDと椎体骨折の関連、および既存椎体骨折と続発椎体骨折との関連について報告したが、平均3.7年のfollowと短かった。ので、15年以上観察した報告をまとめてみますとの研究。

【方法】
・細かな研究計画は先行研究参照
 - 黒人女性はリスクが低いので含んでいない
・研究参加9704人
 - 第8回調査対象は4284人(44%)
 - 実際に受診したのは2797人(29%)
 - うちX線が撮れて、読めて、ベースラインX線もある2680人(28%)を解析
・X線ではT4-L4の前方・中央・後方椎体高を測定
 - まず盲検化された3人でスクリーニング
 - 各X線で一番変形が強そうな椎体を、正常/微妙/たぶん骨折に評価
 - たぶん骨折だけ細かく測定
 - ランダムサンプル503人で試し測定
 -感度は「既存骨折」「新規骨折」それぞれ97%, 100%
・「既往骨折」の判定には前方/後方、中央/後方、後方/尾側椎体の後方を使用
 - いずれかが3SD未満の場合に「既存骨折」
・「新規骨折」の判定には前方、中央、後方を使用
 - いずれかが20%もしくは4mm減高で「新規骨折」
・BMDは踵骨、橈骨、大腿骨、大腿骨頸部、腰椎で測定

<解析>
・まず本研究対象2680人と非対称7024の背景を比較
・骨折時期はわからないので(Coxではなく)ロジスティック回帰
 - まず年齢と施設で調整
 - 続いてさらに骨粗鬆症加療、非脊椎骨折既往、BMI、喫煙習慣で調整
・ 年齢/施設モデルでROC解析(各BMD部位で)
 - さらに70歳以上/既存骨折で層化した解析も
・BMDと既存骨折で絶対リスクを算出

【主な結果と結論】 
・487(18.2%)に新規椎体骨折が発生
 - 既存骨折ありは163/394(41.4%)、なしは324/2286(14.2%)
 - 既存骨折のオッズ比は4.21 (3.33, 5.34)
・低BMD(1SD単位)も新規骨折の発生と関連
 - (大腿骨で)オッズ比 1.78 (1.58, 2.00)
・大腿骨BMD‐2.5SD未満+既存骨折ありの新規骨折発生は56%
 - 一方BMD正常で既存骨折は9%

既存骨折ありと低BMDはいずれも独立した新規骨折のリスク因子であり、既存骨折があり更に低BMDなら注意!との結論。

<Strength / limitationのまとめ>
・地域住民を対象とし、サンプルサイズが多く、15年目のX線を用いている。
・高齢白人女性以外(他の人種や男性)に結果が当てはまるかは不明
・生存者の多くが再診したが、再診しなかった人よりベースラインが健康だった
 - ので、骨折リスクを過小評価している
・腰椎と大腿骨のBMDはベースラインの2年後に測定
 - でもベースラインで測定した踵骨や橈骨とかわらない結果

【批判的吟味】★★★★★
アメリカやっぱ規模がすごいです。この研究幾らかかってるんだろ…ここまでやれば観察研究でもJAMAに載るんですね。解析は(私でもわかるような)シンプルなものですが、当時は旧き良き時代だったから?ツッコむところがあるとすれば、観察研究なんで交絡の調整は十分か?というところ。パーキンソン病、ステロイドはじめとした二次性骨粗鬆症…骨折と関連する疾患は相当たくさんあります。ただ、だからといってこの研究の結果が覆るとは思えませんし、結果に異論を唱える人はいないでしょう。ちなみにこれを「高齢日本人」で調べるのも重要かも(日本人だけ対象でJAMAに載るかはわかりませんが…)。

【コメント】
PubMedでSOFをひくと約30の文献が…やっぱり大きなコホート研究は枝論文が結構でますね。かく言う私も福島医大/京大のコホート研究の脛をかじりまくらせていただいています。「予後をみる研究」はRCTできない分、コホート研究頑張れば最善のエビデンスが出せますので、それこそ脊椎絡みの多目的コホート研究、多施設でできないかなぁ…「介入の効果をみる研究」のための疾患特異的レジストリも必要ですけど。

本日は私の人生の転帰ともなった臨床研究デザイン塾でした。コロナ渦の影響でWeb開催になったのですが、これはこれでコンパクトにまとまっていい会だなぁと改めて刺激をいただきました。私の班の皆さんもそうだったのですが、やはり臨床医が一番調べたいのは「介入の効果」だなと再認識。理想としてはRCTでしょうが、費用面ほか高根の花、というか非現実的。じゃあどうしよう?というのが切実な問題です。RCT頑張っても選択バイアスは問題ですし。個人的には前向きコホートしかないんじゃないかな?と思っています。ので、今回はお手本として「介入の効果をみる前向きコホート」を読んでみます。JAMA様なら間違いないでしょう!

Surgical vs nonoperative treatment for lumbar disk herniation: the Spine Patient Outcomes Research Trial (SPORT) observational cohort


研究疑問 :腰椎椎間板ヘルニア(LDH)に手術は有効か?
研究デザイン :前向きコホート
セッティング :Spine Patient Outcomes Research Trial(SPORT)
*RCTとRCT拒否者で構成された前向きコホートで構成
*米11州13施設

P LDHによる根症状(6W以上)がある患者
I 手術
C 保存(指導、PT、NSAIDsなど)
O 主要:SF-36(BP/PF)、ODI(3M, 6M, 1Y, 2Y)
  副次:治療成功感、就業、満足感、坐骨神経痛

SPORT(RCT)におけるITT解析では手術と保存に差が出なかった。でもRCTは一般化に問題があるし、介入が定期手術なのでクロスオーバー(手術群⇄保存群)がITT解析の結果を歪める。ので、SPORTでは前向きコホート研究もするんですよ!という研究。

【方法】
・細かな研究計画はプロトコル論文参照
・看護師が適格者を抽出し、RCTか観察研究への参加を提案
 - 観察研究を選んだ患者は医師を受診
 - 手術かそのまま保存かを自己選択
・手術はopen diskectomy
・坐骨神経痛の程度はSciatica Bothersomeness Indexで測定
・アウトカムはベースラインからの変化と改善者の割合として比較
 - 保存群は割付時をベースライン、手術群は手術直前をベースライン?
 - 測定日がズレた場合は、線形補完した平均値を使用
・解析モデルには欠測とアウトカムに関連する変数を投入
 - 複数測定の影響に変量効果モデルを使用

【結果と結論】 
・潜在適格者1991人中1244人がSPORTに参加
 - 743人が前向きコホートに参加(手術希望521人/保存希望222人)
・参加者の97%が1回は測定でき、解析に組み入れ
 ‐ 各測定時点での測定割合は82‐89%
・手術⇄保存のクロスオーバーで結局手術528人/保存191人
・保存治療の内訳以下
 - 指導92%、NSAIDs58%、麻薬系35%、PT43%、ブロック38%
・手術合併症は以下
 - 輸血2人、硬膜損傷2%、再手術1年7%2年9%(半分が再発で)
・主な効果は以下(手術 vs 保存)
 BP変化量 (3M) 40.9 vs 26.0 差14.8 (10.8, 18.9)
 PF変化量 (3M) 40.7 vs 25.3 差15.4 (11.6, 19.2)
 ODI変化量(3M) -36.1 vs -20.9 差 -15.2 (-18.5, -11.8)
 BP変化量 (2Y) 42.6 vs 32.4 差10.2 (5.9, 14.5)
 PF変化量 (2Y) 43.9 vs 31.9 差12.0 (7.9, 16.1)
 ODI変化量(2Y) -37.6 vs -24.2 差 -13.4 (-17.0, -9.7)

このように、手術群の方が改善がよかった!が、自己申告のアウトカムなので解釈は慎重に行うべきであるとの結論。

<向学のためにlimitationのまとめ>
・適格基準が厳しいので、結局一般化に支障
 - 6W我慢できなかった人が含まれていない
 - でもガイドラインでは6W待つわけだから影響は小さいでしょ
・保存的加療は多様すぎる
 - 一部無効だったり有害だった場合に手術の効果を誇張
 - でもだいたいどの治療も効果あるとされている
・欠測が14~18%あった
 - でも複数の感度解析で結果が覆らないことが示された
・盲検化されていないうえに、アウトカムが自己申告
 - 後療法への意欲、期待、変化への気づきなどが結果を修飾
・すべての患者や術者の要因を考慮することは不可能
 - 未測定交絡がどの程度結果に影響しているかは不明

【批判的吟味】★★★★★
どこかでSPORTの枝研究読んで、もう一つだな…と思っていたのですが、本家はすごかったです。もう15年前にこんなに丁寧な研究がされていたんですね、そりゃJAMAに載るのも納得。RCTと対じゃなく、この研究1本だけなら無理だったでしょうけど。思いつくLimitationは全部書かれていたし、突っ込み思いつきません。お手本にするには交絡や欠測の取り扱いの詳細がなかったのが物足りなかったのは残念ですが、プロトコル論文には書いてるのかな。てかプロトコル論文がSpineに載るってすごい…

【コメント】
PubMedでSPORTをひくと100以上の文献が…これだけ大きな研究に関われたら臨床家/研究者として一生の仕事になりますね。それにしても「非盲検化」「アウトカム自己申告」は相当手ごわい問題…結局1/3が研究参加自体を拒否しているので、選択バイアスも結構ありそうだし。でもこれ以上どうしたらいいんでしょうか…バイアスも含めて治療効果!患者良くなってたらそれでいいじゃん!という考えもあるでしょう。でももし結果がバイアスからきてるなら、手術してなくても良くなってたじゃん!ということになるんですよね。手術の純粋な効果をみるのはホントに難しい…(てかシャム手術しないと無理?)

最近全然論文読んでいないので、ちょっと一息つけそうなこの土日で1本読みます。日本発の論文はディスると申し訳ないので意図的に避けていますが、趣向をかえてご指導いただく教員先生がお手伝いされた論文をお手本として読んでみます。Eur Spine J(2019年IF2.5 / Orthopedics27位)に最近掲載の観察研究。

Sagittal imbalance and symptoms of depression in adults: Locomotive Syndrome and Health Outcomes in the Aizu Cohort Study (LOHAS)

研究疑問 :矢状面バランス不良とうつは関連するか?
研究デザイン :横断研究
セッティング :LOHASコホート
*福島県立医大整形と京大医療疫学が中心となって行っているコホート研究
 - 只見町・南会津町の国保/後期高齢者の7割が参加
 - 2008-2010にベースライン測定

P 2010年のX線検診に参加した地域住民
E1 高度バランス不良 SVA >95mm)
E2 中度バランス不良 (SVA 40-95mm)
C バランス良 (SVA <40mm)
O うつ症状あり (MHI-5 ≤60)

矢状面バランス不良を伴う成人脊柱変形とうつの関連は、病院を受診した「患者」においては報告されているが、「一般住民」ではわかっていないので調べてみました!という研究。

【方法】
・検診時のX線でSVAを計測
 - Surgimapを用い2人の研究者が手分けして計測
・調整する交絡は以下
 - 年齢、性、就業、独居、痛み、身体機能
・解析は完全例
・ポアソン回帰でリスク比(RR)を算出
 - 信頼区間の算出にはロバスト分散を使用
・性×矢状面バランスで6カテゴリ化したサブ解析も施行
 - デフォルトは男良
 - RR女高と(RR女良+RR男高-1)を比較して生物学的交互作用を検討
 - 性×矢状面バランスをモデルに入れて統計学的交互作用を検討

【結果と結論】 
・対象908人中欠測がない833人(92%)を解析
・矢状面バランスは高度不良4%、中度不良24%、良67% 
 - うち、うつ症状はそれぞれ41%、24%、19%
・調整リスク比は
 高度不良 2.3 (1.0, 5.2)
 中度不良 1.1 (0.7, 1.7)
・生物学的交互作用はなし
 RR女高2.0 に対し (RR女良1.2+RR男高1.6-1)
・統計学的交互作用はなし
 交互作用項のP=0.85

で、地域在住者において矢状面バランス不良とうつは関連したとの結論。

【向学のためにdiscussionの構成】
・性に関係なく矢状面バランス不良はうつと関連するかも
・先行研究の紹介と比較
・メカニズム
・手術をすれば良いというわけにはいかない
・Limitation
 - 横断研究なので因果を強く主張できない
 - セッティングが山奥なので一般化できるか
 - 矢状面バランスの誤分類
 - 矢状面バランス不良の原因はさまざま
 - 骨盤パラメータがないので代償の程度が不明

【批判的吟味】
ご指導いただいている教員先生の関わる論文なので、とても評価の★はとてもつけれません。よく構造化されていてとても読みやすいですし、いい研究だと思います(とか書くのも恐縮…)。生物学的交互作用、統計学的交互作用については改めて勉強しなおさなくちゃ…あとオッズ比よりリスク比の方が解釈したいので是非そうしたいですが、ポアソン回帰>ロジスティック回帰でいいのかな?使うのは簡単ですがやっぱり勉強しなおさないと、はっきりしたことが言えません…よし、以前ロジスティック回帰についてまとめたので、次はポアソン回帰についてまとめてみよう。

【コメント】
教員先生が関わった論文、勉強になります!恐れずもっと読んでまとめていこうと思います。多分苦戦されてESJということなのでしょうが、もっとインパクトある雑誌にどんどん載るようにならないかなぁ…決してESJが悪い雑誌というわけではないですが。自分も2本投稿中(under review)ですし汗…

脊椎外科診療をしていると、あぁ…とため息がでてしまう、脊椎に輝度変化病変が散在しているMRIに出会うことがしばしばあります。鑑別は脊椎メタや血液系腫瘍、SAPHO症候群や診断がつかない謎病変まで多岐にわたり、私のような知恵のない脊椎外科医だと診断に苦慮することもしばしば。今回はとぜん先生も度々警笛を鳴らされている多発性骨髄腫(MM)について、疑ったら何したらいいか?を整理しておきます。ちなみに私は国家試験直前模試で学内ブービーをとったア〇ですので、〇ホな記載はご容赦いただきたいのと、間違いあったらホントすいません…(ちなみにネットを渉猟してわかりやすかったので参考にした資料はこちらこちら

【MMのおさらい】
・造血幹細胞が骨髄系幹細胞とリンパ系幹細胞に分化
 - リンパ系幹細胞はリンパ球(T細胞、B細胞、NK細胞)に分化
 - B細胞は形質細胞に分化し、抗体を産生する
 - 1細胞の産生する抗体は1種類
・抗体はIgG、IgA、IgM、IgE、IgDの5種類
・MMは形質細胞の腫瘍
 - 腫瘍化した形質細胞が怪しげな抗体(M蛋白)を産生
 - Mの語源は微妙(Myeloma、Macroglobulinemia、Monoclonal...)
 - ベンスジョーンズ蛋白(BJP)の場合は、小さいので尿にだだ漏れ
 - なので血中蛋白濃度が上がらないことも
 - MMはβ2MGも産生(細かなところはよくわからず)
・症状は様々
 - 造血の阻害による汎血球減少
 - 破骨細胞の刺激による骨折や高Ca血症
 - M蛋白による正常免疫グロブリン減少~免疫機能低下
 - M蛋白による腎障害
 - M蛋白による過粘稠度症候群

【MRIでMMが疑われたらまず何したらいいか】
・一般的な血液検査でとくにみておくこと
 - 総タンパク量 M蛋白のせいで増加(BJ型は例外)
 - 血清Ca 破骨細胞活性化で上昇
 - 腎機能 M蛋白のせいで低下
 - 各血球成分 MMによる造血阻害で汎血球減少
・追加の血液検査
 - Alb/Glb比 M蛋白のせいで低下
 - 蛋白分画 M蛋白のせいでMピーク出現
 - β2MG MMにより増加(MM活動性の指標)
・尿検査
 - 尿蛋白 BJ型なら増加
 - 蛋白分画 BJ型ならβ₋γピーク *=尿中BJP同定?

【これらの検査でMMが疑われたら追加ですること】
・免疫電気泳動(血液検査)
 - どの免疫グロブリンが上昇しているかの同定、定量
・骨髄穿刺
 - 形質細胞腫瘍の同定

【蛋白分画もうちょっと細かく】*参考はこちら
・蛋白の各分画は
 - Alb アルブミン (正常60.2~71.4%)
 - α1 α1アンチトリプシン (正常1.9~3.2%)
 - α2 ハプトグロビン (正常5.8~9.6%)
α2マクログロブリン
 - β トランスフェリン (正常7.0~10.5%)
βリポプロテイン
 - γ IgG・IgA・IgM (正常10.6~20.5%)
・なのでMMの場合γ分画が増えてMピークになる
 - 蛋白分画図が通常の”L”ではなく”M”になる

【コメント】
もともとア〇なんで整理するのに時間がかかりました…免疫はやっぱり難しい…M蛋白のMに色んな語源があるのがモヤモヤしました。とにかく疑ったらフツーの採血にA/G比と蛋白分画追加して、β2MGと尿中BJPすればよさそうですね。で、怪しかったら血液内科に…(当院にはいない涙)また困ったらこの記事見直します。

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