私が疫学の世界に飛び込む前に勤務していた病院の、当時研修医先生が私の怪しいキャリアを参考に大学院に来てくれることになりました涙。立場的に私がどれだけ関与できるかはわかりませんが、彼が幸せになれるよう一緒に勉強できたらと思っています。というわけで、彼の専門領域のいい論文をみてみることに。NEJM様(2021IF176.1って…)なので間違いないでしょう。
A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest
研究疑問 :院外心停止にepinephrineは効果あるか?
研究デザイン:RCT
セッティング:英国5つの国民保険救急サービス
*2014.12月~2017.10月
P 院外心停止患者 8014人
I 非経口エピネフリン 4015人
C 生食 3999人
O 主要:30日生存
副次:退院時神経学的予後良好(mRS3以下)
*mRSは0無症状、3は中等度の障害(歩行は介助なし)、6死亡
エピネフリンには細動脈収縮作用があり、心肺蘇生中の大動脈拡張期圧高め、冠血流を増大させることで予後を改善することが期待される。一方で、心再停止や血栓傾向により脳虚血の助長も懸念される。観察研究のメタアナリシスでは心拍再開は増えるが神経学的予後は悪いとされているため、大規模なRCTが企画された。
【方法の主なところ】
・プロトコルはResuscitation雑誌で公表
- NEJM誌内にも公表(全58ページ)
・欧州の法律に則り、書面同意は蘇生後まで延期
- 蘇生後に、更なる追跡のための同意取得
- Ptに能力がない場合は法定代理人から取得
・NIHから資金提供、法的にはWarwick大学がスポンサー
- データ管理を請け負い
- データ収集・分析、原稿執筆には一切関与せず
・組入/除外基準は以下
- trialで訓練された救急隊員によって蘇生された成人患者を対象
- 妊娠、アナフィラキシー、喘息、既にエピ投与後を除外
- 一部の機関では地域プロトコルに準じて外傷性も除外
・割り付けは以下
- 初回蘇生(CPRと除細動)が不成功の場合に割付
- 10本の充填すみシリンジが入ったパックをランダムに割付
- 最小化法で1:1に中央割付、割付者もconceal
・隊員がウツタイン式でデータ入力、予後も評価
・入院後ケアは定義されていないが、国のガイドラインを推奨
・サンプルサイズはリスク比1.25を検出するために8000人と試算
・第三者が3ヶ月毎にモニタリング
・解析対象はITT
- 調整あり/なしの固定効果モデルを使用
- 調整は年齢、性、到着時間、治療開始までの時間
心停止の原因、初期心拍、目撃者有無、bystander CPR
- 詳細は難し過ぎるのでパス…
・サブグループ解析は以下
- 年齢、心停止の原因、初期心拍、目撃者有無など
・欠測をbest-case、worst-case、多重代入で埋めた感度解析も施行
【主な結果と結論】
・基準を満たした8103人を割付
- そこから除外基準がわかって87人が除外
- パック番号紛失で2人を更に除外
- 最終的に8014人に薬剤投与
- C群28人(0.7%)、I群35人(0.9%)が追跡できず
・I群 vs C群の各比較結果
- 30日生存 130人 (3.2%) vs 94人 (2.4%) OR 1.39 (1.06, 1.82)
- mRS3以下 87人 (2.2%) vs 74人 (1.9%) OR 1.18 (0.86, 1.61)
- mRS4以上 39/126人 (31%) vs 16/90人 (17.8%)
で、エピネフリン投与は有意に30日生存率を向上するが、生存者の多くが重度障害者となるため神経学的予後良好に有意差はつかなかった、との結論
【コメント】
雑に解釈すると、生存は増えるけど寝たきりも増える、ってことですね。寝たきりになってしまった人(というよりその家族)の多くは、もしかしたらそのまま逝かせてやりたかったと思うかもしれません。医療経済的にも大きな負担でしょう。でも約4000人中10人程度の少数ではありますが、もしかしたら、死んでいたかもしれないところエピのお蔭でmRS3以下で生存できた方がいらっしゃるかもしれません。その少数の方にとっては神の薬です。この非の打ちどころのない大規模研究の結果はどう臨床に反映されているのでしょうか。お恥ずかしながら院外心停止患者の診療機会がなくなってはや6年、当時は全員エピいってましたが、今もそう?全員エピいかない?非常に興味深いです。
A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest
研究疑問 :院外心停止にepinephrineは効果あるか?
研究デザイン:RCT
セッティング:英国5つの国民保険救急サービス
*2014.12月~2017.10月
P 院外心停止患者 8014人
I 非経口エピネフリン 4015人
C 生食 3999人
O 主要:30日生存
副次:退院時神経学的予後良好(mRS3以下)
*mRSは0無症状、3は中等度の障害(歩行は介助なし)、6死亡
エピネフリンには細動脈収縮作用があり、心肺蘇生中の大動脈拡張期圧高め、冠血流を増大させることで予後を改善することが期待される。一方で、心再停止や血栓傾向により脳虚血の助長も懸念される。観察研究のメタアナリシスでは心拍再開は増えるが神経学的予後は悪いとされているため、大規模なRCTが企画された。
【方法の主なところ】
・プロトコルはResuscitation雑誌で公表
- NEJM誌内にも公表(全58ページ)
・欧州の法律に則り、書面同意は蘇生後まで延期
- 蘇生後に、更なる追跡のための同意取得
- Ptに能力がない場合は法定代理人から取得
・NIHから資金提供、法的にはWarwick大学がスポンサー
- データ管理を請け負い
- データ収集・分析、原稿執筆には一切関与せず
・組入/除外基準は以下
- trialで訓練された救急隊員によって蘇生された成人患者を対象
- 妊娠、アナフィラキシー、喘息、既にエピ投与後を除外
- 一部の機関では地域プロトコルに準じて外傷性も除外
・割り付けは以下
- 初回蘇生(CPRと除細動)が不成功の場合に割付
- 10本の充填すみシリンジが入ったパックをランダムに割付
- 最小化法で1:1に中央割付、割付者もconceal
・隊員がウツタイン式でデータ入力、予後も評価
・入院後ケアは定義されていないが、国のガイドラインを推奨
・サンプルサイズはリスク比1.25を検出するために8000人と試算
・第三者が3ヶ月毎にモニタリング
・解析対象はITT
- 調整あり/なしの固定効果モデルを使用
- 調整は年齢、性、到着時間、治療開始までの時間
心停止の原因、初期心拍、目撃者有無、bystander CPR
- 詳細は難し過ぎるのでパス…
・サブグループ解析は以下
- 年齢、心停止の原因、初期心拍、目撃者有無など
・欠測をbest-case、worst-case、多重代入で埋めた感度解析も施行
【主な結果と結論】
・基準を満たした8103人を割付
- そこから除外基準がわかって87人が除外
- パック番号紛失で2人を更に除外
- 最終的に8014人に薬剤投与
- C群28人(0.7%)、I群35人(0.9%)が追跡できず
・I群 vs C群の各比較結果
- 30日生存 130人 (3.2%) vs 94人 (2.4%) OR 1.39 (1.06, 1.82)
- mRS3以下 87人 (2.2%) vs 74人 (1.9%) OR 1.18 (0.86, 1.61)
- mRS4以上 39/126人 (31%) vs 16/90人 (17.8%)
で、エピネフリン投与は有意に30日生存率を向上するが、生存者の多くが重度障害者となるため神経学的予後良好に有意差はつかなかった、との結論
【批判的吟味】★★★★★
非の打ちどころのない、すごい研究…院外心停止は同意取得とかしてる場合じゃないので同意不要(全員参加!)ということが法定されているんですね…蘇生後に拒否した人もざっとみて書かれていなかった模様。自分でサインできる人は「助けてくれてありがとう」でサイン、サインできない人は法定代理人がサイン、ってことで完投できたんでしょうか。RCTの弱点である選択バイアスが入る余地のない、最強の研究です…RoB2は
非の打ちどころのない、すごい研究…院外心停止は同意取得とかしてる場合じゃないので同意不要(全員参加!)ということが法定されているんですね…蘇生後に拒否した人もざっとみて書かれていなかった模様。自分でサインできる人は「助けてくれてありがとう」でサイン、サインできない人は法定代理人がサイン、ってことで完投できたんでしょうか。RCTの弱点である選択バイアスが入る余地のない、最強の研究です…RoB2は
1. 割付けの隠蔽化 Low risk
2. 割付けの盲検化 Low risk
3. アウトカムの追跡 Low risk
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Low risk
とRCTの質としても非の打ちどころがないです。追跡しやすい短期アウトカムなので、欠測率も両群1%以下だし…文句言うとしたら「神経学的予後良好」がmRSみたいな緩い尺度でええんかい?ってことでしょうが、じゃあ他にあるのか?と言われたら思いつきません。人種的にアジア人に当てはまるのか?って言っても響かないだろうなぁ。国家挙げての大研究でした。だからどうしなさい!という誘導的な記載を避けて、結果だけを結語に書いている点もさすがです。
4. 評価者の盲検化 Low risk
5. 選択的な報告 Low risk
とRCTの質としても非の打ちどころがないです。追跡しやすい短期アウトカムなので、欠測率も両群1%以下だし…文句言うとしたら「神経学的予後良好」がmRSみたいな緩い尺度でええんかい?ってことでしょうが、じゃあ他にあるのか?と言われたら思いつきません。人種的にアジア人に当てはまるのか?って言っても響かないだろうなぁ。国家挙げての大研究でした。だからどうしなさい!という誘導的な記載を避けて、結果だけを結語に書いている点もさすがです。
【コメント】
雑に解釈すると、生存は増えるけど寝たきりも増える、ってことですね。寝たきりになってしまった人(というよりその家族)の多くは、もしかしたらそのまま逝かせてやりたかったと思うかもしれません。医療経済的にも大きな負担でしょう。でも約4000人中10人程度の少数ではありますが、もしかしたら、死んでいたかもしれないところエピのお蔭でmRS3以下で生存できた方がいらっしゃるかもしれません。その少数の方にとっては神の薬です。この非の打ちどころのない大規模研究の結果はどう臨床に反映されているのでしょうか。お恥ずかしながら院外心停止患者の診療機会がなくなってはや6年、当時は全員エピいってましたが、今もそう?全員エピいかない?非常に興味深いです。