臨床復帰してから足が遠くなってしまった教室のジャーナルクラブ(四大誌を1ヶ月分読む)ですが、先日私の当番だったのでBMJを1ヶ月分ざーっとみることに。やっぱりBMJは国籍も方法も多様で面白い…NE〇MやLanc〇tみたいにRCTばかりじゃないのでとても勉強になります。うち1本を細読して議論するのですが、相当いい論文だったのでまとめておきます。先日Hernán先生の総説を紹介しましたが、そのお手本論文。難しくて全部は理解できませんでしたが涙…
Timing of dialysis initiation to reduce mortality and cardiovascular events in advanced chronic kidney disease: nationwide cohort study
研究疑問 :eGFR〇mL/min/1.73m2での透析導入の生存期間の延長効果は?
研究デザイン :Cohort研究
セッティング :Swedish Renal Registry
*G3-5の腎不全(CKD)患者を登録した政府運営のレジストリ
- 96%の腎臓内科医が参加,国全体のG4-5の3/4のデータを利用可
*政府運営の薬局処方・専門医診療・死亡データをマイナンバーで突合
*以下eGFRの単位は省略
P CKD(eGFR10~20) 10290人×15
I1~14 透析導入eGFR4~19から1刻みでCを除く14区間
C 透析導入eGFR6-7
O 主要:5年間の全死因死亡 副次:主要心血管イベント(MACE)
*心血管死、非致死性AMI、非致死性脳卒中の複合
透析導入は理想的には腎機能(eGFR)を基に決めるべきだが、至適eGFRは不明なので現実は臨床経過や所見を基に判断されており、治療成績やコストの差を招いている。早期導入 vs 後期導入のIDEAL試験では差がなかったが、中期導入に至適eGFRがある可能性もある。でも追加RCTは非現実的なので、ビッグデータを用いてRCTに倣った観察研究をしました!というスゴイ研究。
【方法の概要】
・本研究テーマにおける最善のRCT(Target trial)を決定
・target trialを模倣したプロトコルを作成
- 参加基準を満たした時点をベースラインに設定
- 参加者のデータを15に複製
- 15の複製を15の介入(I1~I14とC)のいずれかに割付
- 15の複製を毎月追跡
- 割付された介入から外れた時点で打ち切り
- 人工的な打ち切りの影響を減らすため、時間依存の逆確率で重みづけ
*分母は「打ち切りされない確率」
- 外れ値を除外するために、99.95分位点で切り捨て
・動的周辺構造モデルで解析
- 固定変数:年齢、性、年度、ベースラインeGFR、CKDの原因疾患
- 固定/時間依存変数:eGFR、eGFR前値、血圧、血液検査値、
併存疾患、薬剤、入院日数
- 解析対象はPer Protcol集団
*ITTはクロスオーバーが多すぎて不可能
・副次解析は以下
- 標準化した累積発生曲線を図示
- 腎移植を競合リスクとした解析
- 平均生存時間と介入後の生存時間の差の算出
- 透析導入延期期間と生存延長期間の比較 etc
・感度解析は以下
- I/CをIDEALに模した解析
- 透析拒否を打ち切りとした解析
- 古典的な解析との比較 etc
【結果と結論】
・10290人の対象者のうち3822人が透析開始
・4160人が死亡、2446人がMACE発症
というわけで、透析早期導入は死亡やMACEの発生を僅かに遅らせるが、透析期間が長くなる負担を上回るかはわからないとの結論。
【コメント】
脊椎外科領域は「外科」ですので、手術の効果をみたい!ことが多いです。でも現状交絡の調整すら十分できていない観察研究で効果が主張されていることが多くカオスでしかないです。そして交絡の調整だけでも得られた効果は怪しい…というのは何とも厳しい現実。でも介入の効果をみる研究は避けて通れないので、この手法はマスターしないといけません。でもSwedenみたいな悉皆データベースがないとそもそもこれですら非現実的…日本でやるにはまずは悉皆レジストリの構築が必要ですが、その必要性を理解して参加してもらえる人材教育(発掘?)をしないと不可能だし…学べば学ぶほど遠ざかる真実。でも引き返せないので進むしかないです。てかこの論文の筆頭著者博士課程の院生ってどういうことですか涙
Timing of dialysis initiation to reduce mortality and cardiovascular events in advanced chronic kidney disease: nationwide cohort study
研究疑問 :eGFR〇mL/min/1.73m2での透析導入の生存期間の延長効果は?
研究デザイン :Cohort研究
セッティング :Swedish Renal Registry
*G3-5の腎不全(CKD)患者を登録した政府運営のレジストリ
- 96%の腎臓内科医が参加,国全体のG4-5の3/4のデータを利用可
*政府運営の薬局処方・専門医診療・死亡データをマイナンバーで突合
*以下eGFRの単位は省略
P CKD(eGFR10~20) 10290人×15
I1~14 透析導入eGFR4~19から1刻みでCを除く14区間
C 透析導入eGFR6-7
O 主要:5年間の全死因死亡 副次:主要心血管イベント(MACE)
*心血管死、非致死性AMI、非致死性脳卒中の複合
透析導入は理想的には腎機能(eGFR)を基に決めるべきだが、至適eGFRは不明なので現実は臨床経過や所見を基に判断されており、治療成績やコストの差を招いている。早期導入 vs 後期導入のIDEAL試験では差がなかったが、中期導入に至適eGFRがある可能性もある。でも追加RCTは非現実的なので、ビッグデータを用いてRCTに倣った観察研究をしました!というスゴイ研究。
【方法の概要】
・本研究テーマにおける最善のRCT(Target trial)を決定
・target trialを模倣したプロトコルを作成
- 参加基準を満たした時点をベースラインに設定
- 参加者のデータを15に複製
- 15の複製を15の介入(I1~I14とC)のいずれかに割付
- 15の複製を毎月追跡
- 割付された介入から外れた時点で打ち切り
- 人工的な打ち切りの影響を減らすため、時間依存の逆確率で重みづけ
*分母は「打ち切りされない確率」
- 外れ値を除外するために、99.95分位点で切り捨て
・動的周辺構造モデルで解析
- 固定変数:年齢、性、年度、ベースラインeGFR、CKDの原因疾患
- 固定/時間依存変数:eGFR、eGFR前値、血圧、血液検査値、
併存疾患、薬剤、入院日数
- 解析対象はPer Protcol集団
*ITTはクロスオーバーが多すぎて不可能
・副次解析は以下
- 標準化した累積発生曲線を図示
- 腎移植を競合リスクとした解析
- 平均生存時間と介入後の生存時間の差の算出
- 透析導入延期期間と生存延長期間の比較 etc
・感度解析は以下
- I/CをIDEALに模した解析
- 透析拒否を打ち切りとした解析
- 古典的な解析との比較 etc
【結果と結論】
・10290人の対象者のうち3822人が透析開始
・4160人が死亡、2446人がMACE発症
・eGFR6-7(早期導入)を基準としたeGFR15-16(後期導入)は
- 全死亡 5.1% (2.5, 6.9)減、HR 0.89 (0.87, 0.92)
- MACE 2.9% (0.2%, 5.5%)減、HR 0.94 (0.91, 0.98)
- 1.6ヶ月死亡を遅らせ、4年早く透析導入になることを意味
- 全死亡 5.1% (2.5, 6.9)減、HR 0.89 (0.87, 0.92)
- MACE 2.9% (0.2%, 5.5%)減、HR 0.94 (0.91, 0.98)
- 1.6ヶ月死亡を遅らせ、4年早く透析導入になることを意味
・IDEAL試験を模した解析では一致した結果
・古典的な解析では全く逆の結果に!(後期導入の方が成績不良)
・古典的な解析では全く逆の結果に!(後期導入の方が成績不良)
というわけで、透析早期導入は死亡やMACEの発生を僅かに遅らせるが、透析期間が長くなる負担を上回るかはわからないとの結論。
【批判的吟味】★★★★★
観察研究で因果推論する場合はこうするのか…という正にお手本論文。複製→打ち切り→重みづけのセットをしないといけないんですね。付録だけで48Pもあって、相当勉強になる論文(というよりむしろ実践的な教科書?)でした。観察研究では交絡の調整は必須ですし、時間依存性交絡を適切に調整しないといけないのはよくわかります。でもさらに不死バイアス、リードタイムバイアス、選択/生存バイアスに適切な対処をしないと、結果が逆になることまであるということまで示したスゴイ論文。1日かけても理解できませんが、少しずつ読み砕いて勉強していかないといけないです…
観察研究で因果推論する場合はこうするのか…という正にお手本論文。複製→打ち切り→重みづけのセットをしないといけないんですね。付録だけで48Pもあって、相当勉強になる論文(というよりむしろ実践的な教科書?)でした。観察研究では交絡の調整は必須ですし、時間依存性交絡を適切に調整しないといけないのはよくわかります。でもさらに不死バイアス、リードタイムバイアス、選択/生存バイアスに適切な対処をしないと、結果が逆になることまであるということまで示したスゴイ論文。1日かけても理解できませんが、少しずつ読み砕いて勉強していかないといけないです…
【コメント】
脊椎外科領域は「外科」ですので、手術の効果をみたい!ことが多いです。でも現状交絡の調整すら十分できていない観察研究で効果が主張されていることが多くカオスでしかないです。そして交絡の調整だけでも得られた効果は怪しい…というのは何とも厳しい現実。でも介入の効果をみる研究は避けて通れないので、この手法はマスターしないといけません。でもSwedenみたいな悉皆データベースがないとそもそもこれですら非現実的…日本でやるにはまずは悉皆レジストリの構築が必要ですが、その必要性を理解して参加してもらえる人材教育(発掘?)をしないと不可能だし…学べば学ぶほど遠ざかる真実。でも引き返せないので進むしかないです。てかこの論文の筆頭著者博士課程の院生ってどういうことですか涙